阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种复杂的多因素神经系统退行性疾病，俗称“老年痴呆”，是最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60-70%。其临床特征表现为隐匿性起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能下降及运动障碍等症状，并且伴随着一系列的精神症状。AD已经成为老年人死亡的第四大主要原因，仅次于心血管疾病、肿瘤和卒中。

根据《中国阿尔茨海默病报告2024》，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数将近1700万例，我国AD及其他痴呆的患病率为1194.2/10万，年龄标化患病率为900.8/10万；死亡率为34.6/10万，年龄标化死亡率为30.9/10万。我国AD及其他痴呆的患病率、死亡率等随着年龄增加不断上升，且女性的相关数据高于男性，其中女性的患病率（1558.9/10万）、死亡率（47.4/10万），高于男性的患病率（846.3/10万）、死亡率（22.5/10万）。

阿尔兹海默病确切的发病机制尚不明确，目前有多种假说，其中影响较广的是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）假说和tau蛋白假说。除了这两种假说之外，还有胆碱能假说、谷氨酸能假说、炎症假说、微生物-肠-脑轴假说、氧化应激假说、金属离子假说和异常自噬假说。AD的核心病理特征是细胞外Aβ蛋白异常沉积（形成斑块）和细胞内神经纤维缠结（即tau蛋白异常磷酸化）。

图1 阿尔兹海默病的发病机制假说

2024年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)发布了最新的AD诊断和分期指南《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准(2024年)》，本次修订是自2018年以来的首次更新，修订的主要原因是：美国监管部门批准了针对阿尔茨海默病的靶向治疗药物，以及临床上在阿尔茨海默病的生物标记物方面取得了重要进展。

2024年7月28日，《自然-医学》杂志发表了Clifford R.Jack Jr团队对2024年修订的深度解读。重点分为3个方面：

1. 明确定义AD是一种生物过程

阿尔茨海默病（AD）被定义为一种生物过程，阿尔茨海默病的神经病理改变（AD neuropathologic change, ADNPC）在无症状时已开始。此定义强调了AD的隐匿性和早期检测的重要性。研究表明，淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的病理变化可能在症状出现前十几年就开始累积。因此，早期生物标志物检测可以在患者尚无明显症状时识别出患病风险，进行早期干预。

2. 通过生物学手段而非临床症状来定义和诊断AD，并将AD相关生物标志物分为3类：

新标准认为不能仅凭临床表现来诊断阿尔茨海默病，因为其他疾病也可能表现出阿尔茨海默病相关的症状，因此，新标准强调通过特征性生物标志物来确诊阿尔茨海默病，并将阿尔茨海默病相关生物标志物分为3类：

1）神经病理变化的核心生物标志物：指用于特定识别阿尔茨海默病的生物标志物；

2）疾病发展过程中非核心生物标志物：指非阿尔茨海默病特征性生物标志物，但其在疾病的发病机制中仍占据重要地位，如炎症标志物、免疫激活生物标志物等；

3）与非阿尔茨海默病共有的常见病理标志物：包括脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白疾病生物标志物等。

其中核心生物标志物又可以分为核心1类标志物和核心2类标志物，其中核心1类生物标志物可以用于诊断阿尔兹海默病；核心2类标志物可以用来提示阿尔兹海默病的进展风险和程度。

图2 阿尔兹海默病相关生物标志物分类

3. 提出综合的生物学和临床分期方案

新标准制定了两种分期方法：

1）生物标志物分期：基于生物标志物的分期方法，将AD分为4个生物阶段，这有助于更精确地识别疾病的发展阶段。

2）临床阶段分期：根据患者认知障碍的程度，将AD划分为7个临床阶段，这种细分有助于医生更准确地评估患者的病情，并制定相应的治疗计划。

图3 阿尔兹海默病生物标志物分期

图4 阿尔兹海默病临床阶段分期

新修订标准对阿尔茨海默病的诊断和分期方法进行了重大更新，随着疾病诊疗方式的不断精确，为未来的临床治疗和研究提供了新的框架和更多的可能性，并未开发新型的治疗策略提供支持。同时，新标准也引发了对临床实践、患者权益和伦理问题的深入思考，在不同国家和地区，AD的生物学诊断和分期标准可能存在临床实践上的差异，但有效的治疗始终依赖于精确的临床诊断和分期。

迄今为止，还没有能够治愈阿尔兹海默病的特效药，绝大多数临床上使用的药物只能改善症状，但不能有效延缓AD进程。根据《中国阿尔茨海默病蓝皮书》，目前我国国家药品监督管理局批准用于治疗AD的一线药物包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-门冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂美金刚。2019年国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于治疗轻度至中度AD。

2024年1月仑卡奈单抗（lecanemab）注射液获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗由AD引起的MCI和轻度痴呆，该药是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性β-淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）的一种人源化免疫球蛋白lgG1单克隆抗体，可减少Aβ斑块沉积。一项包括中国在内的全球多中心Ⅲ期临床试验Clarity AD研究表明，早期AD患者使用仑卡奈单抗注射液后脑内Aβ负荷大幅度降低，有效延缓疾病进展。

在临床上其他辅助药物包括奥拉西坦、吡拉西坦、脑蛋白水解物、银杏叶提取物片等用于协同治疗多种原因导致的老年期痴呆，但缺乏高质量的循证医学证据。针对AD引起的精神和行为症状，可选择非典型抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平等）以及5-羟色胺类药（西酞普兰、丁螺环酮等）治疗。

2024年7月2日，礼来（Lilly）宣布，其阿尔茨海默病新药Donanemab（多奈单抗）获得FDA批准，用于治疗早期症状性AD，包括轻度认知障碍（MCI）患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。该药也成为FDA批准的第三款减缓AD进展的药物（第一款是Aducanumab单抗 (已退市)，第二款是lecanemab单抗）。

多奈单抗的一个优势是无需永久使用，只要淀粉样斑块清除后即可停药。在临床研究中，超过一半患者在第一年内完成了治疗，72%的患者在18个月内完成治疗；同时研究发现，多纳单抗能够使记忆力和思维能力下降的速度降低超过20%，且证据表明，治疗越早开始，获益越大，特别是在大脑中与阿尔茨海默病相关变化较少的人群中，这种改善更为明显。

因此，对阿尔兹海默病进行科学诊断和分期十分重要，更早更准确的进行诊断，就能更早的开始治疗。

图5 阿尔兹海默病治疗药物

《世界阿尔兹海默病2023》报告，强调痴呆症的“可改变”风险因素。根据《柳叶刀》的最新报告：在一生中控制好12个风险因素可以推迟或预防40%的痴呆症病例，这12个风险因素分别为：早期受教育较少、中年听力下降、高血压、肥胖、吸烟、抑郁、社交孤立、缺乏运动、晚年(65岁及以上)患糖尿病、中年饮酒过量、头部受伤以及晚年接触空气污染。

图6 阿尔兹海默病相关风险因素

随着人口老龄化的加剧，AD及相关痴呆在我国的患病率和发病率均不断上升。AD的治疗仍然是一个世界性难题，但随着科学研究的不断深入（对AD发病机制进行更充分研究）和药物研发技术的不断进步（针对特异性靶点进行药物开发）以及诊断和分期标准的不断精确，我们有理由相信未来对于AD的诊断会更加精确，也会出现有效的治疗药物。对于患者及家属而言，保持积极乐观的心态、关注最新研究进展、合理安排治疗和护理计划是应对AD的关键。

参考资料： 

[1] Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):211.

[2] Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169.

[3]《中国阿尔茨海默病报告2024》

[4]《中国阿尔茨海默病蓝皮书》

[5]《世界阿尔兹海默病2023》

[6] 药渡数据库