INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background 饥饿被认为是影响寿命的一个重要因素。已有研究表明，限制卡路里摄入（如通过间歇性禁食或低蛋白饮食）可以延长寿命，但这些机制尚不完全明确。研究目的Objectives 减少进食还是饥饿感本身对果蝇寿命的影响及其分子学机制。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1饮食操纵实验：果蝇被喂养不同BCAA水平的饮食（低BCAA和高BCAA）以观察其对食物摄入量、饥饿状态和寿命的影响。通过再喂食实验来评估BCAA对饥饿感的影响。2遗传操纵实验：使用Gal4/UAS系统，通过表达红光敏感的阳离子通道UAS-CsChrimson，激活标记中枢大脑中80个神经元的R50H05-GAL4转基因，来诱导果蝇的饥饿状态。使用全神经元驱动器Nsyb-GeneSwitch-GAL4，通过添加药物RU486来脉冲和可视化H3.3-GFP转基因，并在移除RU486后进行追踪，以观察H3.3-GFP在神经染色质中的整合和稳定性。3分子生物学分析：通过Western blot和qPCR等技术测量果蝇头部和大脑中的组蛋白H3丰度、H3K9乙酰化、H3K27乙酰化和H3K9甲基化等组蛋白翻译后修饰（PTMs）。使用RNAi耗尽蛋白伴侣Hira，以测试H3.3整合在饥饿反应中的作用。4药物干预实验：果蝇被喂养组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂丁酸钠，以测试组蛋白乙酰化对饥饿感和进食行为的影响。5行为学测试：使用果蝇液体食物互动计数器（FLIC）测量果蝇在不同饮食条件下的食物互动频率。测量果蝇在富含碳水化合物或富含蛋白质的食物上的互动频率，以评估特定营养素的饥饿感。6寿命分析：记录和分析果蝇在不同饮食和遗传操纵条件下的寿命，比较低BCAA饮食、激活饥饿神经元、HDAC抑制剂处理等对寿命的影响。FINDINGS•✦研究发现✦•1为了研究神经状态如何激发进食并调节衰老，主要关注了支链氨基酸（BCAAs），因为在哺乳动物和果蝇的饮食中减少它们的丰度会增加蛋白质的食欲并延长寿命，在K. J. Weave团队的研究中发现了相同的结论，其中雌性果蝇寿命延长更明显。因此，推测减少饮食中的BCAA可能促进了一种增强和持久的饥饿状态从而延长寿命。在简单的模型系统中（如果蝇）测量饥饿状态可能具有挑战性，因为动物进食的原因多种多样，单纯通过总食物摄入量不能准确反映饥饿水平。因此，研究人员设计了一个“再喂食实验”来更准确地确定BCAA如何影响饥饿状态。果蝇先被剥夺食物20小时，然后再喂食3小时的测试食物（低BCAA或高BCAA饮食）。接着，果蝇被放置在一个包含蔗糖和酵母的环境中，研究人员使用果蝇液体食物互动计数器（FLIC）测量它们与食物的互动次数。结果再喂食低BCAA食物的果蝇与食物的互动次数多于再喂食高BCAA食物的果蝇，并且与根本没有再喂食的果蝇互动频率相同。这表明低BCAA饮食可能导致了一种增强的饥饿状态。研究人员分别减少高BCAA饮食中的每种BCAA，发现只有减少异亮氨酸会导致果蝇增加进食，而减少缬氨酸或亮氨酸或其他氨基酸的成对组合不会。再喂食实验进一步测试异亮氨酸是否影响特定营养素的饥饿。实验显示，再喂食常规糖和酵母食物的果蝇对富含蛋白质的食物的需求更强，而再喂食添加异亮氨酸的食物的果蝇对蛋白质食物和碳水化合物食物的需求没有显著差异。这表明，饮食中的异亮氨酸量调节了特定的蛋白质食欲。研究人员在果蝇的饮食中减少了所有BCAA或仅减少异亮氨酸，结果发现仅限制异亮氨酸就足以延长寿命，与减少所有BCAA效果相似。即使增加了卡路里、总氨基酸和碳水化合物的摄入量，限制异亮氨酸依然能延长寿命。（图1）图12进一步探讨了BCAA、饥饿神经元和大脑之间的分子相互作用，尤其是它们如何在分子层面上编码饥饿状态，并通过组蛋白的翻译后修饰（PTMs）来体现。研究人员使用Gal4转基因驱动线R50H05-GAL4标记了中枢大脑中的80个神经元，表达了红光敏感的阳离子通道UAS-CsChrimson，创建了果蝇，这些果蝇的R50H05饥饿神经元可以光遗传学激活，人为地产生饥饿。实验结果显示，这些果蝇摄入的食物是保持在同一基因型且在黑暗中或表达抑制活动的绿光敏感视蛋白通道(GtACR)的果蝇的两倍。研究发现，喂养低BCAA饮食一周后，果蝇头部的组蛋白H3丰度和H3K9乙酰化显著降低。H3K27乙酰化也略有减少，但H3K9甲基化没有变化。通过喂养果蝇组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如丁酸钠），可以取消饮食对组蛋白PTMs和总H3的影响。在低BCAA饮食的果蝇头部和大脑中，H3的丰度降低，尽管H3 mRNA增加了。H4在不同饮食之间没有变化。通过激活R50H05饥饿神经元独立于饮食诱导饥饿，也在果蝇头部减少了H3丰度。在低BCAA饮食中添加额外的异亮氨酸部分地重现了BCAAs对H3丰度的影响，表明组蛋白修饰可能与饥饿表型相关。（图2）图23探讨了组蛋白变体H3.3在低BCAA饮食对果蝇头部和大脑的影响，尤其是其在神经染色质中的整合情况，以及组蛋白乙酰化对进食和寿命的调节作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACs）的使用可以阻止饮食依赖的组蛋白乙酰化和总H3的差异，并取消低BCAA饮食上增加的进食。HDAC抑制剂和Rpd3突变体可以略微延长果蝇在高BCAA食物上的中位寿命，这支持组蛋白乙酰化组可能影响饥饿而不是进食本身的观点。蛋白伴侣Hira的耗尽取消了低BCAA饮食上增加的进食，但对寿命没有影响，表明H3/H3.3的差异使用对于进食调节是必需的，但对寿命影响则不显著。（图3）图3DISCUSSION•✦研究讨论✦•1模型局限性：研究主要在果蝇模型上进行，虽然果蝇是研究衰老和代谢的常用模型，但这些发现是否能够完全适用于其他物种（特别是哺乳动物和人类）尚需进一步验证。2饥饿感的测量方法：饥饿状态的测量和定义存在一定的复杂性和挑战。虽然通过果蝇的食物摄入量和行为来推测饥饿状态，但这种方法可能无法全面反映饥饿的生理和心理层面。3长期效应的研究：饥饿感在短期内增加进食量，但长期的效果和适应性变化尚未充分探讨。低BCAA饮食长期对健康和寿命的影响需要进一步的长期研究来验证。4 饮食成分的综合作用：虽然研究主要集中在BCAA对饥饿和寿命的影响，但饮食中的其他成分（如脂肪、碳水化合物、其他氨基酸等）如何相互作用并共同影响这些过程尚需进一步研究。参考文献[1] Weaver KJ, Holt RA, Henry E, Lyu Y, Pletcher SD. Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila. Science. 2023 May 12;380(6645):625-632. doi: 10.1126/science.ade1662. Epub 2023 May 11. PMID:37167393.END文案 | 杨青林排版 | 杨青林发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background细胞是生命的基本单位，而蛋白质则是细胞中最为丰富且功能多样的分子。它们存在于不同的细胞器中，并参与着细胞的各种生命活动。当细胞发生病变时，蛋白质的表达或活性往往会受到影响，因此，对细胞器中蛋白质的分析对于疾病的诊断和治疗至关重要。目前，最常用的蛋白质检测技术是基于抗体识别，例如免疫印迹、免疫组化和酶联免疫吸附测定等。这些技术依赖于荧光标记抗体，通过抗体与蛋白质的特异性结合来输出信号。然而，荧光标记抗体在活细胞分析中存在一些局限性。 首先，传统抗体的分子量较大，难以穿过细胞膜，更不用说进入细胞器了。其次， 抗体的化学修饰需要使用特定的基团，例如半胱氨酸的硫醇基团和赖氨酸的氨基，可能导致修饰位点不可控，从而影响抗体的活性。再者，荧光标记抗体一般缺乏通用性， 针对不同的蛋白质目标，需要设计不同的荧光标记抗体。研究目的Objectives开发一种基于荧光肽偶联探针（PCPs）的活细胞蛋白分析通用平台，针对不同细胞器中的蛋白质进行检测，为活细胞蛋白分析提供了一种新的策略，应用于疾病诊断和治疗方法的开发。CONTENTS•✦研究内容✦•研究亮点构建基于荧光肽偶联探针（PCPs）的活细胞蛋白分析通用平台。1荧光分子骨架：选择四苯乙烯（TPE）衍生物分子作为核心单元，其具有两个不同的功能端基，既可以作为连接识别单元和靶向单元的分子支架，又可以作为分子转子，通过限制其旋转来恢复荧光信号。2亚细胞器靶向单元： 小分子配体TO，通过氨基和羧基之间的缩合反应连接到TPE核心的另一侧。3细胞穿透和蛋白识别单元： 优化的肽序列TP，通过迈克尔加成反应连接到TPE核心上。4通用分析平台的检测原理：当 PCPs 进入细胞并靶向特定的细胞器后，其细胞穿透和蛋白识别单元 (TP) 会与目标蛋白质发生特异性结合，从而限制 TPE 骨架的旋转。TPE 骨架旋转受限后，其非辐射跃迁过程被抑制，导致荧光信号增强。此外， PCPs 与目标蛋白质结合后，可能会引起 TPE 骨架构象的变化，从而影响其荧光发射性能，导致荧光信号增强。通过替换识别序列和靶向单元，即可应用于不同蛋白质的检测。（图1）图1 通用分析平台PCPs的设计策略研究方法Methods1PCPs的设计与合成：选择TPE衍生物分子作为核心单元，并设计合成基于肽序列TP的细胞穿透和蛋白识别单元以及基于小分子配体TO的亚细胞器靶向单元，最终构建成PCPs。2PCPs的光物理性质研究： 通过吸收光谱和荧光光谱等手段，研究PCPs的光物理性质，例如荧光强度、荧光寿命和荧光偏振等。3PCPs的蛋白识别能力研究： 通过荧光滴定实验、荧光偏振实验和分子对接等手段，研究PCPs与目标蛋白质的结合强度和特异性。4PCPs的细胞穿透能力研究： 通过细胞共聚焦显微镜观察，研究PCPs进入细胞的能力。5PCPs的细胞器靶向能力研究： 通过细胞共聚焦显微镜观察，研究PCPs在细胞中的定位情况。6PCPs的活细胞成像研究： 通过细胞共聚焦显微镜观察，研究PCPs在活细胞中对目标蛋白质的特异性成像。7空间蛋白质组学分析： 利用多个PCPs对不同的细胞亚型进行成像，并分析其荧光响应，以识别不同细胞亚型的特征。RESULTS•✦研究结果✦•1.PCPs具有优异的光物理性质PCPs在溶液中表现出明显的荧光发射，并且其荧光强度随着甘油浓度的增加而显著增强，表明其属于转子型荧光探针（图2）。2.PCPs具有高灵敏度和选择性PCPs能够特异性地与目标蛋白质结合，并产生明显的荧光信号增强，而对其他蛋白质或小分子没有响应（图2）。图2 用于GRP78蛋白检测的PCP的合成和光谱表征结果3.PCPs能够有效地靶向特定的细胞器PCPs能够在活细胞中特异性地定位到目标细胞器，并实现对目标蛋白质的特异性成像（图3）。图3 PCP用于活细胞中线粒体和高尔基体相关蛋白检测4.PCPs可以进行空间蛋白质组学分析通过分析多个PCPs的荧光响应，可以识别不同细胞亚型的特征，例如肝癌细胞亚型（图4）。图4 PCPs在不同细胞系中用于空间蛋白质组学成像和分析DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性目前只针对有限数量的蛋白质进行了研究，需要进一步扩展其应用范围。而且，需要进一步优化PCPs的设计，以提高其稳定性，水溶性和生物相容性。总结Summary该研究开发了一种基于荧光肽偶联探针的通用活细胞蛋白分析平台，该平台具有简单易用、高灵敏度和选择性等优点，并可进行空间蛋白质组学分析。该平台的开发为活细胞蛋白分析提供了一种新的策略，并有望在疾病诊断和治疗方面发挥重要作用。参考文献[1] Xia Wu, Jing-Jing Hu, Chong Duan, Rui Liu, Fan Xia, and Xiaoding Lou, A Universal and Programmable Platform based on Fluorescent Peptide-Conjugated Probes for Detection of Proteins in Organelles of Living Cells, Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400766PROFILE娄筱叮中国地质大学(武汉)，材料与化学学院，教授目前研究兴趣：有机光电材料在化学生物传感器中的应用。END文案 | 陆细刚排版 | 陆细刚、姜笑南审核 | 陆细刚发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background酒精是一种有毒和产生依赖性的精神活性物质，与某些非传染性疾病有因果关系，包括肿瘤。欧盟的酒精消费特别高，2019年的数据显示，77%的成年人口(年龄>15岁)是饮酒者，而世界范围内这一比例为44%。酒精使用在全球范围内造成了巨大的健康负担，但很多消费者没有意识到它的风险。酒精健康标签作为一种健康警告被认为是一种很有前途的方法用来提高人们对酒精危害和潜在危害的认识从而促进行为改变。然而，截至到2023年7月21日的文献检索结果显示这方面的系统调查很少。研究目的Objectives该项目的研究旨在调查健康标签对人们酒精致癌知识的影响，三种不同信息主题的认知(合理的饮酒，酒精对健康的一般危害，酒精导致癌症)是否有用，以及携带癌症信息图像效果如何。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1该项研究是一项较大的线上问卷调查，样本量具有一定的说服力。2该项研究从健康预防的角度出发，可以从治已病变成预防疾病，具有很强的传播意义。3癌症的图像传播回避率最高，我们是否在其他方面也应该考虑这个问题。1.实验设计这个在线调查实验是作为证据转化为行动酒精项目，旨在支持实施有效的酒精相关措施。这些数据是在14个欧洲国家通过在线调查收集的代表了所有主要国家先前在该地区确定的饮酒模式。参加者的资格标准是：该国的法定购买年龄(立陶宛年龄)20年;年龄:18岁(所有其他国家)进行调查的国家的语言行为举止，过去曾饮酒的一年。这项调查旨在评估六种不同标签对饮酒者的影响，标签曝光前后的知识差异和参与者对标签的认知（图一）。图一2.随机化参与者在线数据采集平台DataForm上通过使用rand()函数被随机分配到其中一个实验组 。函数被应用为资格问题后面的隐藏变量，将参与者遮挡后分配到序列中，使用随机数字生成器生成1 ~ 6之间的随机整数，分配比例相等。3.干预实验总共设计了六个标签:没有健康警告的对照组标签和五个实验组标签，实验组标签带有文字警告，带有或没有图片，显示在参与者首选的饮料容器(啤酒)罐头、酒瓶或伏特加酒瓶的正面。实验的标签共分为五种，第一种为简单的控制饮酒标签；第二种标签告知饮酒有害健康；第三种标签告知酒精致癌，第四种标签告知致癌并且用了警告图案；第五种标签告知致癌并且配备了图像（具体见图一）。为了控制熟悉效应，标签使用虚构的品牌。它们也保持了体型无论容器的类型如何，其均匀性都不受影响文本大小与消息长度相适应。4.程序在在线调查开始时，参与者会被告知这项研究的重点是提供酒精饮料标签上使用的信息容器。提供书面知情同意后并完成资格问题，合格参与者被随机分配到六组中的一组分组并完成了预操作知识评估。然后，参与者被暴露在一种说明书中有六种不同的标签条件请检查包装正面的标签容器下。FINDINGS•✦研究发现✦•基本信息描述1该研究对19110名欧洲人的研究表明酒精健康标签上的信息无论形式如何，都增加了对酒精致癌的认识，这一研究重复之前的发现。2该项研究发现没有图像的癌症信息是更容易被理解和接受的，并且引起较少的回避。在欧洲，尤其是当癌症信息与象形文字结合在一起时，似乎代表感知影响的最佳组合，ta具有可理解性和可接受性的相关性。3该研究发现性别在理解性和可接受性上是不同的。这个结果表明男性可能会对目前的标签做法比较满意而不是女人，因为女人想要更多的信息比目前标签上提供的要多。1、基本信息该研究的样本量为n=19110，男性和女性数量上相差不大，男性n=9368，女性n=9742（图二）。图二2、六种标签信息对于人群的影响通过logistics回归分析，我们可以发现与对照组相比，随着六种标签信息的接受，人们对酒精是癌症的高危因素相关知识的加深效果如下（图三），三种癌症相关标签都有很好的效果。图三3、受试者对于健康标签的反应对于健康标签主要会有以下七种反应(图四)。纯文本和象形文字癌症警告被认为是最相关的，主要是它们清晰，易于理解。一般健康危害和癌症警告(图形图像条件除外)也一样可接受。图四4、六种健康标签的其他影响因素三个与癌症相关的信息表现出最高的感知影响和相关性，其次是一般的健康危害信息和责任消息。女性对癌症标签的评价相比责任标签更高(更清晰、更容易理解、更容易接受)，而男性则持相反的观点。合理饮酒的标签引发的回避最少，带有图形图像的癌症信息具有最高的回避性。（图五）图五DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性1该研究的一个局限是它依赖于对在人工环境中短暂暴露于标签的参与者对标签的反应和影响，因为标签可能会随着真实世界环境的反复暴露而演变。2该研究的另一个局限是测试标签和结果范围有限，测试图像只与癌症信息，并使用一个单一的逼真的图像。包括不同图像的更多变化，符号、图标和信息文字可以提供更深层次的信息对认知过程和反应的洞察标签或消息的特定方面这些都没有考虑到。参考文献[1] Correia D, Kokole D, Rehm J, Tran A, Ferreira-Borges C, Galea G, Likki T, Olsen A, Neufeld M. Effect of alcohol health warning labels on knowledge related to the ill effects of alcohol on cancer risk and their public perceptions in 14 European countries: an online survey experiment. Lancet Public Health. 2024 Jul;9(7):e470-e480. doi: 10.1016/S2468-2667(24)00102-6. PMID: 38942558.END文案 | 许唯伟排版 | 许唯伟审核 | 姜笑南发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background疱疹病毒（Herpesviridae），作为一类拥有高度复杂生命周期的病毒，其核外排过程是病毒生命周期中的一大关键。这一过程不仅关乎病毒的传播，更涉及一系列复杂的分子机制与蛋白质相互作用。尽管已有研究揭示了部分关键蛋白质的作用，但背后的分子机制仍是一个未解的谜团。研究目的Objectives本研究的主要目的是通过先进的成像技术和分子生物学手段，深入分析疱疹病毒在体内（in situ）核外排过程中的分子可塑性（molecular plasticity），具体包括：1. 确定在核外排过程中涉及的关键病毒和宿主蛋白质。2. 解析这些蛋白质如何协同作用促进病毒颗粒的外排。3. 探讨分子层面上蛋白质与核膜的相互作用。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1光学荧光显微镜（Optical Fluorescence Microscopy）：用于实时观察活细胞中病毒和宿主蛋白质的动态相互作用2冷冻显微镜（Cryo-Microscopy）：提供高分辨率的病毒和细胞结构图像，详细展示分子水平的变化。3生化分析（Biochemical Analysis）：用于鉴定和功能分析参与核外排过程的病毒和宿主蛋白质。FINDINGS•✦研究发现✦•1.囊泡形成机制：研究通过冷冻显微镜观察发现，疱疹病毒在细胞核内膜上形成了独特的囊泡结构，这些囊泡像一个个精心设计的“快递包裹”，将病毒颗粒安全地运送到细胞质中。这一过程为我们揭示了病毒在宿主细胞内传播的新机制（图1）。图1 疱疹病毒出核的各个阶段示意图2.关键病毒蛋白质的作用：UL31和UL34这两种疱疹病毒蛋白质在核外排过程中扮演了核心角色。研究发现UL31与核膜蛋白质紧密结合，促进了囊泡的形成；而UL34则与UL31协同作用，确保了病毒颗粒的顺利封装和外排。这一发现为我们理解病毒与宿主细胞之间的相互作用提供了新的视角（图2）。图2 疱疹病毒在核出口处形成有序的晶格3.蛋白质相互作用和功能：通过生化分析和成像技术，研究人员详细解析了UL31和UL34之间的相互作用以及它们与核膜蛋白质的结合模式。这些相互作用为囊泡的形成和病毒外排提供了重要的分子机制支持。同时，作者也发现了其他参与核外排过程的蛋白质，并初步揭示了它们之间的相互作用网络（图3）。图3 疱疹病毒衣壳子断层平均揭示五边形顶点蛋白质的相互依赖4.分子可塑性：研究揭示了疱疹病毒在核外排过程中展现出的惊人分子可塑性。这些病毒蛋白质能够灵活适应宿主细胞环境的变化，调整自己的功能和位置，确保核外排的高效进行。这种可塑性不仅体现在蛋白质的功能上，还体现在它们在细胞内的动态分布和相互作用上。DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究揭示了疱疹病毒核外排复合体（NEC）在病毒生命周期中的重要作用，特别是其与核衣壳的复杂相互作用。NEC能够形成寡聚体结构并调节细胞膜，但其与核衣壳的招募过程并非刚性，表明存在灵活的分子机制。NEC通过六边形片层与无序区域相间排列形成球形囊泡，展现了其结构的复杂性和动态性。这些发现不仅增进了对疱疹病毒核外排机制的理解，也为抗病毒策略的开发提供了新的思路。参考文献[1] Pražák, V., Mironova, Y., Vasishtan, D. et al. Molecular plasticity of herpesvirus nuclear egress analysed in situ. Nat Microbiol  (2024).PROFILEKay GrünewaldGroup Leader, Deputy Director, Facility Director (ALFM and Cryo-EM), Speaker of LSC InterACtKay Grünewald，病毒学领域的杰出研究者，以其对病毒结构的深入探索而备受瞩目。他率先将电子冷冻断层扫描技术应用于孤立病毒的研究，成功揭示了多种病毒的三维超分子组织，如单纯疱疹病毒、HIV-1和布尼亚病毒等。随后，他将研究焦点转向病毒感染的细胞生物学，深入理解病毒生命周期中的分子机制。Kay Grünewald的工作不仅深化了我们对病毒结构的认识，也为抗病毒药物的开发提供了重要基础，是病毒学领域的重要贡献者。END文案 | 晶体转业排版 | 晶体转业审核 | 晶体转业发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是有效的减肥药物，现在最热门的减肥“神药”司美格鲁肽就是一种GLP-1R激动剂，它可以模拟GLP-1在人体内的作用，如抑制食欲、增加饱腹感从而抑制摄食行为。 然而，GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。研究目的Objectives    来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队，通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂，观察到了消化前饱腹感（Preingestive satiation）增加的现象。 通过对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧核（DMH）中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。 进一步研究发现，不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。FINDINGS•✦研究发现✦•1.GLP-1R激动剂可以增加消化前饱腹感首先研究人员进行了一批临床实验，他们招募了一批受试者参与GLP-1R激动剂测试。研究人员评估了以下三个阶段所有受试者的饱腹水平：基线阶段（没有食物）、消化前阶段（存在食物但还未食用）以及消化阶段。研究结果显示，对照组的受试者随着基线阶段转变到消化前阶段时，饱腹感会逐渐降低；但接受GLP-1R激动剂的受试者饱腹感会持续增加，尤其是在消化前阶段增加的尤为明显（图1）。图1 GLP-1R激动剂会增加受试者消化前饱腹感2.DMH中存在GLP-1R激动剂靶向的神经元研究人员希望进一步探究调控消化前饱腹感的脑区，通过对人脑组织进行IHC或者使用GLP-1R-tdTomato基因鼠，研究人员发现人脑和鼠脑中的DMH脑区中均存在GLP-1R分布。通过使用GLP-1R-Cre基因鼠，研究人员通过光遗传学选择性的抑制/激活DMHGLP-1R神经元，结果显示抑制小鼠的DMHGLP-1R神经元可以增加小鼠的摄食时间和总摄食量，激活小鼠的DMHGLP-1R神经元会减少总摄食时间（图2）。图2 DMHGLP-1R神经元对于饱腹感是充分且必要的3.DMHGLP-1R神经元调控饱腹感为了进一步研究DMHGLP-1R神经元在进餐时候的发放情况，研究人员使用光纤记录和双光子内窥镜技术进行实时监测，结果显示DMHGLP-1R神经元在消化前阶段处于可响应状态；在消化开始前，DMHGLP-1R神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感（图3）。图3 DMHGLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感4.DMHGLP-1R神经元编码消化前饱腹感前期研究已经发现，GLP-1R激动剂可以增加受试者消化前饱腹感，研究人员希望进一步确认这一现象在小鼠中是否可以被复现，进而使用小鼠模型进一步研究GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元的调节方式。研究人员发现，GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段，同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMHGLP-1R神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量，这说明如果抑制DMHGLP-1R神经元，即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望（图4）。图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMHGLP-1R神经元5.DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路的作用研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路，通过电生理实验研究人员确认了DMHGLP-1R和ArcNPY/AgRP之间存在功能性连接，因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验，实验结果显示抑制DMHGLP-1R神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的ArcNPY/AgRP神经元超极化（图5）。图5 GLP-1R激动剂激活DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路诱导饱腹感DISCUSSION•✦研究讨论✦•这篇文章发现了GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元进而调控消化前饱腹感，揭示了减肥“神药”的作用机制，对GLP-1的研究具有重要启示，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。参考文献[1] Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. PROFILEHyung Jin Choi 首尔大学生命科学医学系专注于代谢调节的神经功能研究。END文案 | 叶如枫排版 | 叶如枫审核 | 叶如枫发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展