INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background       老年黄斑变性（AMD）是全球成人视力丧失的主要原因之一，影响全球8%的成年人。新生血管性AMD（nAMD）是一种更急性的湿性AMD，其特征是异常血管生长和视力下降。nAMD的传统治疗方法是长期在眼内注射抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物，但这种方法常给患者造成较大的经济负担，并增加感染性眼内炎的风险。研究目的Objectives评估立体定向放射治疗（SRT）是否能在不影响视力的情况下减少nAMD患者所需的抗VEGF注射次数。METHODS•✦研究方法✦•研究设计  Study design1这是一项关键性、双盲、假对照装置的随机对照试验（STAR研究）。2从英国30家医院招募了预先接受过治疗的慢性活动性nAMD患者，参与者随机分配到16-Gy SRT治疗组或假SRT对照组，比例为2:1。具体招募流程如图1所示。图1随机化和双盲Randomisation and masking使用在线随机化系统，并根据国家治疗中心进行分层，以确保在每个中心2:1的分配比例。在随机化系统生成了一个字母数字代码，输入到SRT设备中，对应16-Gy或假治疗程序。参与者和所有试验及图像阅读中心的工作人员都被掩蔽，仅统计学家未掩蔽。结果测量Outcomes 主要结果两年内所需的ranibizumab（一种抗VEGF药物）眼内注射次数，测试其优越性。 次要结果两年内的视力变化，测试其非劣效性。 安全性分析评估可用数据参与者的不良事件。统计分析Data Analysis      使用意向性治疗原则进行主要分析，并使用多种敏感性分析来验证结果对缺失数据和不合规情况的稳健性。FINDINGS•✦研究发现✦•基本信息描述1共纳入411名参与者，其中274名被分配到16-Gy SRT组，137名分配到假SRT组。2参与者年龄均在50岁以上，平均年龄为78岁，大多数为白人，之前接受过至少三次抗VEGF注射。主要结果：抗VEGF注射次数在为期两年的研究期间，SRT组平均需要10.7次ranibizumab注射，而假SRT组平均需要13.3次注射，表明SRT组注射次数减少了22%。（图2）图2次要结果：视力的影响        SRT组的最佳矫正视力（BCVA）在两年内下降了3.0个字母，而假SRT组下降了0.6个字母。        经过调整，两组之间的视力变化差异为1.7个字母，但没有统计学意义（p=0.17），在预设的非劣效性边界（五个字母）内。（图3）图3安全性分析：不良事件       不良事件发生率在两组中相。在SRT治疗组中有77只眼睛（35%）检测到微血管异常，而假SRT治疗只有13只（12%），但这些异常大多数是轻微的，对视力没有产生负面影响。DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究结论       综上所述，SRT可以减少慢性活动性nAMD患者眼内注射抗VEGF的频率，降低全球治疗nAMD患者的治疗负担，并且安全性好。局限性1. 抗VEGF药物的选择：研究中选择了ranibizumab作为抗VEGF治疗，尚不清楚其他抗VEGF药物使用是否也能获得类似的益处。2. 长久性和安全性：尚不清楚SRT的安全性和益处是否会随时间的延长而持续，其长期安全性也尚未评估。3. 性别差异：研究中观察到男性患者对SRT的反应可能更好，但这一发现仍需进一步验证。未来研究方向长期随访研究不同抗VEGF药物的比较性别差异的进一步研究SRT与其他治疗方法的组合不同病变类型的研究和比较参考文献[1] Jackson TL, Desai R, Wafa HA, Wang Y, Peacock J, Peto T, Chakravarthy U, Dakin H, Wordsworth S, Lewis C, Clinch P, Ramazzotto L, Neffendorf JE, Lee CN, O'Sullivan JM, Reeves BC; STAR study group. Stereotactic radiotherapy for neovascular age-related macular degeneration (STAR): a pivotal, randomised, double-masked, sham-controlled device trial. Lancet. 2024 Jun 11:S0140-6736(24)00687-1.END文案 | 黎莹斯排版 | 黎莹斯审核 | 黎莹斯发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background人为造成的气候变化变成了二十一世纪最紧急的问题之一。温室气体二氧化碳或者甲烷可以被用来合成绿色甲醇。过去十年已经有很多工作把大肠杆菌作为合成的甲基营养菌，但是它们利用甲醇用于生物转化的工程应用还没有被展现出来。研究目的Aim将合成的甲基营养大肠杆菌用于将甲醇转化为价值更高的物质。METHODS•✦研究方法✦•1连续稀释进化被用来提高甲基营养生长。2基因组重测序菌落样本发现重复发生的突变。3通量平衡分析（parsimonious flux balance analysis; pFBA）用来预测长期适应性进化的大肠杆菌的通量平衡。4蛋白的表达与纯化；体外酶活测定检测突变体酶的活性变化。5产物的定量测定：LC/MS测定乳酸和衣康酸的3-硝基苯腙衍生物以及PABA；GC/FID测定甲醇分解的PHB。FINDINGS•✦研究发现✦•1. 倍增时间约为4.3h的甲基营养大肠杆菌作者在之前的研究报道了大肠杆菌的甲基营养生长：恒化连续培养约250代后进化出一种合成的甲基营养大肠杆菌，一个生长更好的甲基营养标准菌株MEcoli_ref_1在255代进化之后被分离出来，其倍增时间约为8.1h。在本研究中作者希望继续通过连续稀释进化来提高它们的生长，在初始甲基营养菌分成的重复菌株D、E、F和G进行1200多代进化后，作者分离出单个克隆，测量它们的生长速率。其中一个新的标准菌株 MEcoli_ref_2从D中被分离出来，倍增时间约为4.3h（图1a）。图1 MEcoli_ref_2的生长及其遗传适应性2.MEcoli_ref_2 依赖甲醇更快生长的适应性接下来他们想要理解MEcoli_ref_2生长更好的遗传和生理适应因素，为了发现促进甲基营养生长相关的变异，他们进行基因组重测序并发现了重复突变的位点。他们发现甲醇氧化、核酮糖单磷酸（RuMP）循环、丙酮酸代谢被反复击中（图1c,d）。甲醇氧化是由两个甲醇脱氢酶（mdh）的遗传变化和含甲醇脱氢酶的质粒的基因间区域变异被靶向的。RuMP循环中的基因突变是在6-磷酸己酮糖合酶和6-磷酸己酮糖异构酶（hps-phi）的操纵子的启动子区域和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶基因（gnd）。作者用pFBA预测，结果最佳生长时通过Gnd催化的反应几乎没有通量（图1d）。于是作者用体外酶活测定实验验证了MEcoli_ref_2的突变体Gnd(E282*)的酶活与野生型相比大幅减少（图2d）。预测的生长对Gnd的高活性具有敏感性以及重复的功能缺失突变的固定表明这个反应失调与健康状况下降相关。有三个突变影响了丙酮酸节点，分别发生在丙酮酸激酶2（pykA），丙酮酸激酶1（pykF）和磷酸烯醇式丙酮酸合成酶调节蛋白（ppsR）（图1c）。作者之前发现MEcoli_ref_1中碳进入TCA循环是通过一个羧化反应，这和作者的pFBA分析一致（图1d）。为了避免无效循环，从丙酮酸到磷酸烯醇式丙酮酸的逆反应是不能够流通的（图1d）。和这个一致，作者发现pyKA和pyKF在所有重复菌株中发生了几个独立的无义突变和错义突变。体外酶活测定证实了MEcoli_ref_2的PyKA或PyKF的突变体功能缺失（图2e,f）。总的来说，多于1200代的进化调整了丙酮酸代谢来防止无效循环。图2 体外鉴别突变体酶3. 产生来自甲醇的增值化合物接下来作者的目标是探究MEcoli_ref_2转化甲醇为增值产物的潜力。他们选了四个化合物作为靶点：来自丙酮酸的乳酸，来自乙酰辅酶A的聚羟基丁酸酯（PHB），来自TCA循环的衣康酸和来自分支酸途径的对氨基苯甲酸（PABA）（图3a）。PABA是一种芳香烃，是化学工业中的一种关键中间物，另外三种化合物是用来产生有着巨大的市场的生物塑料。以乳酸的生产为例，作者将来源于Streptococcus bovis的L-乳酸脱氢酶基因克隆到表达质粒中，转入到含500mM甲醇基础培养基的MEcoli_ref_2中，产生乳酸284.0 ± 23.6 mg/l（mean ± s.d.; 图3b,f），而空白质粒作为阴性对照没有检测到可量化的乳酸。甲醇是这个培养基中的唯一碳源，表明乳酸是由甲醇产生的。为了排除不明碳源导致乳酸的产生，作者用相同的培养条件，用13C标记了甲醇。图3 甲醇被生物转化为四种不同的产物4. 高细胞密度培养提高产量经济的工业生产过程需要高的细胞密度来达到高的空间时间产率。作者按照标准的生物反应器流程在批量进料条件下在生物反应器中培养MEcoli_ref_2。作者将含表达顺式乌头酸脱羧酶基因（cadA）的质粒转入MEcoli_ref_2生长到OD600值为46，然后诱导酶的表达来产生衣康酸，导致与摇瓶相比，衣康酸的浓度高大约7倍1.0 g /l (7.7 mM)，生产率提高了8倍15.0 mg l-1·h-1（图4b,c）。图4 高细胞密度培养提高衣康酸生产•✦研究讨论✦•从在生物反应器条件下观察到的MEcoli_ref_2的表现来看，作者认为合成的甲基营养大肠杆菌可以适用于精密发酵工艺。事实上乳酸、衣康酸、PABA、PHB之前已被发现可以由其他生物产生。这里合成的甲基营养大肠杆菌作为一种新的模式生物用于转化甲醇，从经济可行的角度来看，浓度、产量和效率还需要大幅提高。未来工作会是优化生产途径并提高生物反应器内的高细胞密度培养，使经济的生物工艺成为可能。未来还需要去鉴定大肠杆菌依赖甲醇生长的确切的遗传组成和依赖甲醇的更快生长的因素。总结研究意义在这个研究中作者制作出了合成甲基营养菌参考菌株MEcoli_ref_2，产生出了乳酸、PHB、衣康酸和PABA，这种甲基营养菌在批量进料生物反应器中培养与摇瓶相比衣康酸的产量更高。本研究为利用合成的甲基营养大肠杆菌应用于未来工业的甲醇生物转化奠定了基础，为温室气体转化成增值化学物质提供了机会。参考文献[1] Reiter, M.A., Bradley, T., Büchel, L.A., Philipp, K., Emese, H., Thomas, G. and Julia, A.V. (2024). A synthetic methylotrophic Escherichia coli as a chassis for bioproduction from methanol. Nat Catal 7, 560–573. https://doi.org/10.1038/s41929-024-01137-0 END文案 | 林夕排版 | 林夕审核 | 林夕发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background代谢功能障碍是许多非传染性疾病（如心血管疾病和某些癌症）发病的基础。肥胖症，通常与代谢综合征（MetS）一起出现，其患者患病率增加，并且与严重感染性疾病有关。通过接种疫苗进行预防是许多传染病的最佳控制策略；然而，肥胖可能削弱免疫效果。即使使用更高剂量的抗原和佐剂，灭活疫苗也不能提高肥胖小鼠在流感挑战中的存活率。肥胖成年人在接种疫苗后仍感染流感的可能性是体重指数（BMI）为25 kg/m²以下的人的两倍。与表型肥胖常伴随的代谢功能障碍可能会削弱保护性免疫反应。饮食状况，尤其是代谢状态的波动，也会影响免疫力和整体健康；然而，饮食变化对疫苗效果的影响尚不清楚。研究目的Objectives本研究旨在探讨饮食变化等宿主干预措施是否可以改善肥胖小鼠对全灭活流感疫苗的免疫反应。具体而言，研究通过调整肥胖小鼠的饮食状态，评估其对H1N1流感疫苗的免疫反应和保护效果，以确定饮食干预在疫苗接种前后的影响。FINDINGS•✦研究发现✦•实验结果1饮食切换的时机对疫苗效果的重要性2代谢标志物的关联性3饮食干预的具体效果1.饮食切换的时机对疫苗效果的重要性如果在疫苗接种后进行饮食切换（从高脂饮食切换到标准饮食），无论是短期（4周）还是长期（12周），都未能改善以前肥胖小鼠的病毒清除率、血清转化率或病毒攻击后的存活率；反而，接种疫苗后体重增加会削弱疫苗效力。（图1）如果在疫苗接种前进行饮食切换，小鼠的存活率将得到显著改善，并且与始终保持标准饮食的小鼠的存活情况无显著差异。（图2）图1.接种疫苗后短期体重减轻并不能提高病毒攻击后的存活率图2.接种疫苗时的饮食决定了记忆反应的产生2.代谢标志物的关联性高瘦素、低脂联素和低脂联素：瘦素比在疫苗接种时与疫苗效力差和CD8+及CD4+ T细胞代谢健康降低有关。（图3）图3.饮食状况导致肥胖相关代谢生物标志物变化3.饮食干预的具体效果肥胖小鼠在接种疫苗前换成标准饮食，可导致体重逐渐减轻，代谢生物标志物恢复到正常小鼠的基线水平，恢复病毒攻击下的体液和细胞介导的保护作用，带来100%的存活率。（图4）图4.接种疫苗前减轻体重可改善生存结果这些发现表明，疫苗接种时的营养状况通过介导CD8+和CD4+ T细胞的免疫代谢功能，显著影响免疫效果。因此，改变疫苗接种前的肥胖个体的饮食状态可以增强疫苗的保护效果。DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性1模型局限性2饮食组成3人类研究数据有限1.模型局限性本研究使用小鼠模型来模拟人类的肥胖和代谢功能障碍，这可能与人类的生理机制存在差异，结果的外推性有限。2.饮食组成研究中使用的高脂饮食(HFD)主要由猪油和蔗糖组成，这并不完全反映人类复杂多样的饮食习惯。因此，研究结果可能不能完全适用于人类。3.人类研究数据有限尽管极端体重减轻与增加的疫苗免疫原性相关，但现有的人类研究缺乏关于代谢健康生化指标或饮食成分变化的详细数据。参考文献[1] Honce R, Vazquez-Pagan A, Livingston B, et al. Diet switch pre-vaccination improves immune response and metabolic status in formerly obese mice[J]. Nature Microbiology, 2024: 1-14.END文案 | 一脚踏空排版 | 一脚踏空审核 | 一脚踏空发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background近年来，计算病理学因数字切片扫描、AI研究、大型数据集和高性能计算资源的融合而显著进步。深度学习技术解决了癌症分型、分级、转移检测和治疗响应预测等任务。然而，自然语言在病理学中的重要性尚未完全体现。大语言模型和多模态生成AI的发展为计算病理学开辟了新前沿，通过自然语言和人类互动提升用户体验。多模态AI如ChatGPT展示了在病理图像分析、初步诊断和教育培训中的潜力，能够在临床决策、研究和医学教育中提供支持，促进病理学的发展研究目的Objectives研究人员旨在开发并评估PathChat，一个专为病理学设计的多模态生成型AI助手。PathChat由定制的多模态大语言模型（MLLM）驱动，能够处理视觉和自然语言输入，采用对话形式来进行病理学领域的各种病理案例分析。METHODS•✦研究方法✦•1数据收集和准备整理了目前最大的病理学领域的指令微调数据集，包括 456,916 条指令和 999,202 个问答回合，涵盖了各种格式（例如，多轮对话、多项选择问题、简短回答）2模型设计和训练 利用UNI模型进行视觉编码器的预训练，基于病理图像块进一步进行视觉语言预训练。然后将生成的视觉编码器连接到130亿参数的Llama 2 LLM，使用构建的数据集对形成的MLLM构架进行微调，得到AI助手PathChat。3性能评估和验证基于构建的专家策划的病理学问答基准数据集（PathQABench）对比了PathChat、通用SOTA MLLM LLaVA 1.5、医学专用MLLM LLaVA-Med、商业解决方案GPT4V的性能。评估指标包括多项选择题的诊断准确率和开放式问答的准确率，同时进行了由7位病理学家进行的人工评估排名。FINDINGS•✦研究发现✦•1. PathChat构建 图1：指令跟随数据集整理和PathChat概述。a.病理学指令数据集，研究中使用了超过100万张切片图像和118万个病理图像字幕对进行预训练，最终微调了超过45万条指令，涵盖999,202个问答轮次。b.从UNI模型开始到形成PathChat的过程。图12. PathChat多项选择评估图2：多项选择评估。a. PathChat展示了在多项选择式诊断问题中的应用。病理学家选定显著组织学图像ROI，并附加由他们提供的临床背景信息，以蓝色显示，帮助支持诊断结果的选择。b.MLLMs在多项选择式诊断问题上的准确性。在公开病例的问题（PathQABench-Public）上，与GPT4V进行了比较，PathChat表现得更好。图23. PathChat响应评估图3：PathChat的开放式响应评估和七名病理学家的读者研究。a. 通过7名病理学家评估了260个开放式问题上四个AI助手模型的响应排序。b. 比较了PathChat和其他MLLMs在开放式问题上的表现，显示了中位数获胜率和中位数获胜+平局率。c. 对一个由两名病理学家达成共识的子集（235个问题）进行了MLLMs的准确性评估。d. 分析了在共识子集上不同类别问题的准确性：显微镜检查问题（101个）、诊断问题（79个）、临床问题（61个）、辅助检测问题（76个）。图34. PathChat使用案例图4：交互式多轮对话的额外使用案例。PathChat可以推断肿瘤的原发部位(a)；指导免疫组化（IHC）解释（b）；遵循肿瘤分级的知名指南（c）；提供疑似恶性肿瘤的潜在IHC结果建议（d）;帮助医生进行需要多轮免疫组化检查的复杂差异诊断（e）。图4DISCUSSION•✦研究讨论✦•小结Summary研究提供了专为人类病理学设计的AI助手PathChat，并将其与其他模型性能做了比较。通过创建高质量的基准数据集PathQABench，评估了PathChat在形态学检查、诊断、肿瘤分级、建议进一步测试等方面的能力。结果显示，PathChat 在多项选择诊断题上优于其他 MLLMs，在开放式问答中能生成更准确和更优的答案，同时展示了其支持复杂诊断工作流程等额外用例的潜力。研究局限性Research FutureAI助手的性能和功能有待进一步优化。包括减少幻觉现象、增强诊断准确性，以及支持更复杂的病理学任务。这将通过引入强化学习等技术，增加对千兆像素WSI的支持，以及结合更新的医学知识和指南来实现。最终目标是提升AI助手在病理学实践中的应用价值和实用性。参考文献[1] Lu, M.Y., Chen, B., Williamson, D.F.K. et al. A Multimodal Generative AI Copilot for Human Pathology. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07618-3代码:https://github.com/fedshyvana/pathology_mllm_trainingEND文案 | 陈莎排版 | 陈莎审核 | 陈莎发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background近年来，细菌感染的治疗面临了前所未有的挑战，特别是耐药细菌（如ESKAPE病原体）的出现，导致传统抗生素的疗效显著降低。与此同时，新批准的一线抗生素数量逐年减少，尤其是针对革兰氏阴性病原体感染的抗生素。为此，研究人员开始探索增强现有抗生素疗效的策略。纳米给药系统通过引导抗生素直接到达感染部位，提高感染部位的局部药物浓度，从而增强抗生素的疗效，显示出巨大的潜力。但当前的系统通常面临适应性差、生物相容性不足或特异性不强等问题。最近，利用噬菌体来源的靶向蛋白（如受体结合蛋白RBPs和细胞壁结合域CBDs）作为纳米给药系统的引导分子，为解决上述问题提供了新的方向。噬菌体是一种能特异性感染细菌的病毒，其产生的RBPs和CBDs对细菌宿主具有极强的特异性和亲和力。这些噬菌体蛋白的天然丰富性和容易工程化的特点，使其成为细菌靶向抗生素纳米递送系统的理想候选物。研究目的Objectives2024年6月20日，四川农业大学万红平、殷中琼、赵兴洪及中国科学院大学温州研究院刘勇共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Guiding antibiotics towards their target using bacteriophage proteins”的研究论文，该研究旨在利用噬菌体来源的RBPs和CBDs创建能够特异性靶向并有效递送抗生素至感染部位的纳米给药系统。该系统通过提高感染部位的抗生素局部浓度，从而显著增强抗生素的疗效。KEY POINTS•✦研究要点✦•负载利福平的海胆状多孔硅纳米颗粒（Rif@UPSN）被用作纳米给药系统 Rif@UPSN@CBDSA97 的核心。Rif@UPSN 被脂质体包裹，形成 Rif@LUN，作为纳米给药系统 Rif@LUN@RBPP545 的核心。（图1）图1.细菌靶向抗生素纳米递送系统的构建示意图。使用 DyLight-633 标记的 Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97 对 DAPI 染色的 CRKP 和 MRSA 进行了CLSM 检测，结果表明，Rif@UPSN@CBDSA97和Rif@LUN@RBPP545具有预期的细菌靶向能力和特异性。且体内实验表明，Rif@LUN@RBPP545 和Rif@UPSN@CBDSA97能在 CRKP 或 MRSA 感染小鼠的肺中显著积累。（图2）图2.载有抗生素的纳米递送系统选择性地与致病菌结合，并精确靶向感染部位。该研究评估了Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97用于治疗由CRKP和MRSA引起的严重肺炎的效果。结果显示，这些纳米递送系统能显著提高利福平的疗效，降低感染小鼠的死亡率，并显著减少肺部和其他主要器官中的细菌数量，显示出对抗ESKAPE病原体引起的难治感染的巨大潜力。（图3）图3.Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97 的体内疗效。最后，负载亚胺培南的 LUN@RBPP545（Imi@LUN@RBPP545）和负载氨苄西林的 UPSN@CBDSA97（Amp@UPSN@CBDSA97）被用于提高对目标细菌具有耐药性的抗生素的疗效。利用相应的靶向系统，利福平和亚胺培南在体内对耐碳青霉烯类革兰氏阴性肺炎克氏菌的疗效提高了 16 倍，利福平和氨苄西林在体内对耐甲氧西林革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的疗效提高了 27 至 32 倍。DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究开发的噬菌体-蛋白质纳米给药系统除了具有更高的活性外，还具有一些优势。1由于这些系统是由噬菌体的靶向蛋白引导的，因此可以通过取代靶向蛋白将系统改造成针对任何细菌的系统。2由于噬菌体蛋白具有靶向特异性，它们会集中在感染部位。这意味着所需的抗生素更少，从而限制了副作用。此外这种策略是模块化的，因此保持其与时俱进的成本比开发新型抗生素要低得多。参考文献[1]Zhao, Xinghong., Zhao, Xinghong., Zhong, Xinyi., Zhong, Xinyi., Yang, Shinong..  Guiding antibiotics towards their target using bacteriophage proteins. Nature communications, 2024, .END文案 | 张婷婷排版 | 张婷婷审核 | 姜笑南发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展