癌症是世界范围内人类死亡的主要原因之一。放射药物治疗(RPT)作为一种新的癌症治疗方式，引起了高度的认可和商业兴趣。RPT将放射性核素传递到肿瘤相关靶点，抑制或破坏肿瘤组织，达到治疗目的。然而，很少有放射性核素本身能够选择性靶向肿瘤部位，放射性药物的有效应用取决于选择合适的载体。

本文旨在概述不同类型的放射性药物载体及其特点，以及相应放射性药物在癌症治疗中的最新进展和应用。

放射性标记抗体的特点

抗体是最早用于放射性药物的生物载体。对肿瘤上的靶抗原具有高亲和力和特异性，尤其是单克隆抗体(mAbs)及其衍生物。但是由于其相对较高的分子量，完整单克隆抗体存在固有的缺点，包括实体肿瘤内的药代动力学缓慢和低扩散性。虽然抗体片段可以改善实体瘤治疗的药代动力学，但稳定性降低，在健康组织中表现出显著程度的非特异性积累。

在治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的应用

放射标记抗CD20嵌合单抗利妥昔单抗有很大的潜力用于非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗能够通过内源性和外源性凋亡途径诱导抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡。一项II期研究表明，99%的NHL患者对¹³¹ i标记的利妥昔单抗有完全或部分反应，且该治疗毒性低且比化疗更便宜。

预靶向RPT是一种很有前景的新方法，旨在提高清除率和减少脱靶毒性，从而最小化毒性和最大化治疗反，包括链霉亲和素-生物素和双特异性抗体(bsAbs)预靶向方法。在链霉亲和素-生物素法中，单克隆抗体和放射性药物分别使用。生物素对链霉亲和素的亲和力高于抗原-抗体的平均亲和力，一个链霉亲和素分子可以结合多种放射性生物素。在此基础上，可以向目标组织输送更高剂量的辐射。临床前研究表明，链霉亲和素生物素RPT治疗淋巴瘤的疗效比直接放射标记的单克隆抗体更好，毒性更低异种移植。然而，链亲和素-生物素RPT受其免疫原性和对内源性生物素的干扰的限制，这可能使该方法的临床转化复杂化。双特异性抗体（bsAb）预靶向方法包括使用对放射性标记半抗原和肿瘤相关抗原都有亲和力的未标记bsAb。根据bsAb预靶向方法，bsAb的一只手臂靶向肿瘤抗原，另一只手臂识别用于RPT的放射性标记半抗原。与直接放射性标记单克隆抗体相比，这种预靶向方法提高了靶向放射性核素治疗NHL的疗效。例如，Sharkey等人报道了使用抗CD20 bsAb TF4和⁹⁰ Y-DOTA肽的预靶向方法，即使在相对较低的剂量下，也能显著提高生存率，治愈33%至90%的淋巴瘤裸鼠。

在治疗结直肠癌（CRC）的应用

最常见的靶向抗原包括癌胚抗原(CEA)、上皮细胞粘附分子、结肠特异性抗原p等。CEA在约95%的结直肠癌中表达，是最常用的靶向抗原。迄今为止，许多临床试验已经评估了抗CEA RPT的疗效。bsAb预靶向方法已被开发用于CRC中的CEA靶向。例如，临床前和临床研究表明，bsAb (TF2)和放射性标记半抗原肽(IMP288)的预靶向可以特异性和快速靶向肿瘤，并抑制肿瘤生长。放射性标记的抗CEA抗体片段，如minibody、F(ab ')和diabod也被用于CRC的治疗研究。

放射标记肽的特点

多肽易于合成和放射性标记，具有良好的药代动力学，低放射性毒性和免疫原性等，使其成为有吸引力的放射性药物载体，特别是异二聚肽和双环肽的发展提供了强大的载体体系。

放射性标记生长抑素(SST)类似物¹⁷⁷ Lu-DOTA-TATE于2018年被FDA批准用于治疗成人SST阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)患者。SST是一种含环二硫键的肽激素，可与全身表达的5种生长抑素受体亚型(SSTR1-5)结合。SST类似物是用于NENs的最先进的放射性药物，它主要有两大类:激动剂和拮抗剂。激动剂奥曲肽是第一个合成的SST类似物，两种常见的放射性标记结构DOTATOC和DOTATATE也是激动剂，评估¹⁷⁷ Lu-DOTA-TOC在GEP-NETs患者中的有效性和安全性的III期试验正在进行中(NCT03049189)，预计将于2029年6月完成。SSTRs拮抗剂如LM3和JR11的引入是SSTRs靶向领域的重要进展。临床前和临床研究表明，与激动剂相比，SSTR拮抗剂与SSTR的结合能力更好，肿瘤摄取率更高，并且可以提供更高的辐射剂。使用放射性标记的SSTR拮抗剂可能为NETs提供更成功的治疗策略。

放射标记肽在治疗前列腺癌(mCRPC)的应用

前列腺癌过表达特异性受体，包括胃泌素释放肽受体(GRPR)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、整合素等。放射性标记蛙皮素(Radiolabeled bombesin, BBN)类似物对GRPR具有高亲和力和特异性，在GRPR阳性癌症治疗领域的研究一直蓬勃发展。首个用于治疗的放射性标记蛙皮素类似物是强效GRPR激动剂¹⁷⁷ Lu-AMBA，它以高亲和力与GRPR结合，显示出很高的治疗潜力。然而，一项针对转移性去势抵抗患者的I期升级研究中发现，注射¹⁷⁷ Lu-AMBA治疗剂量后出现严重不良反应，前列腺癌(mCRPC)患者被停止治疗。近年来，研究人员一直在开发放射性标记的异源二聚体。例如，异二聚肽(RGD-Glu-[⁹⁰Y-DO3A]-6- Ahx - RM2)和小分子连接肽¹²⁵I-BO530。与相应的单价肽配体相比，异源二聚体可以同时或独立结合不同的靶受体，从而与靶细胞的结合更强。

放射标记肽在治疗神经胶质瘤的应用

胶质瘤细胞表达特异性受体和糖蛋白，如神经激肽1型受体(NK1R)、整合素、MMP-14等。P物质是NK1R的天然配体，因此放射性标记的P物质类似物可用于靶向NK1R治疗胶质瘤。放射标记的异二聚体肽在胶质瘤的临床前研究中显示出非常有利的结果。如2022年Liu等人利用放射性标记的异二聚肽iRGDC6-lys(²¹¹At-ATE)-C6-^DA7R靶向整合素和VEGF受体治疗胶质瘤，可显著抑制肿瘤生长，延长载瘤小鼠的生存期。放射性标记双环肽在癌症治疗中具有巨大的前景。双环肽可以人工合成，具有高亲和力和选择性，具有高肿瘤穿透性和快速从正常组织排出的特点。基于纳米医学的方法正被用于开发胶质母细胞瘤的创新治疗策略。2022年，Silva等人设计了177个携带P物质衍生物的lu标记AuNPs，在胶质母细胞瘤细胞中显示出显著的放射生物学效应，细胞摄取和内化程度高，细胞活力和存活率降低，值得进一步的临床前评估。

放射标记核酸的特点与应用

核酸载体由多种结构变体组成。反义寡核苷酸(ASO)和核酸适体作为放射性药物载体非常有前景。目前，放射性标签ASO已经取得了一系列成功。许多更有效的策略改善ASO的传递。例如，采用细胞穿透肽基纳米探针，优化标注方法，应用核酸类似物反义肽核酸(PNA)，使用RNA介导的预靶向，利用寡核苷酸功能化的NP等。

放射性标记小分子的特点与应用

小分子放射性药物可以快速穿透肿瘤，从非靶组织中迅速清除等，从而降低毒性，与大分子相比。这种治疗方法正受到越来越多的关注。

2022年，放射性标记小分子¹⁷⁷ Lu-PSMA-617被FDA批准用于雄激素受体途径抑制和紫杉醇化疗后PSMS阳性mCRPC的治疗。有报道称放射标记的异源二聚体提高了前列腺癌治疗的特异性和准确性。例如，Abouzayed等人合成了PSMA/ GRPR靶向的异二聚体¹²⁵ I-BO530，该异二聚体由PSMA-617与肽连接形成，在体外和体内均表现出靶向特异性和长时间的活性保持。小分子修饰的NPs也增强了NPs靶向癌细胞的特异性。2022年，Cheng等人报道了高特异性PSMA靶向配体的包含使¹¹¹ In/¹⁷⁷ Lu-nanotexaphyrin在PSMA阳性前列腺肿瘤中优先积累，并在异种移植模型中成功抑制肿瘤生长。多项其他临床前和临床研究也在评估针对PSMA的前列腺癌治疗新策略，包括单药治疗和联合治疗。目前正在进行一项评估225 Ac-PSMA-617在前列腺癌患者中的安全性的I期研究，预计将于2025年7月完成(NCT04597411)。同时，²²⁵ Ac-PSMA-I&T用于mCRPC的II期试验正在进行中，预计将于2024年12月完成(NCT05219500)。一些试验正在研究PSMA-RPT联合其他治疗方式来改善癌症治疗，包括化疗(NCT05340374)、免疫治疗和靶向治疗(NCT03874884)。例如，Czernin等人发现PSMA RPT和PD-1阻断具有协同抗肿瘤作用。与单药治疗相比，225 Ac-PSMA-617和抗pd -1联合治疗显著改善了前列腺癌小鼠模型的疾病控制。有一项I/II期临床试验联合¹⁷⁷ Lu-PSMA-I&T和mAb ²²⁵ Ac-J591治疗进行性mCRPC，预计研究完成日期为2027年12月(NCT04886986)。基于小分子的RPT在过去几年中取得了重大进展，这种治疗方法可能在未来几年发挥越来越重要的作用。

放射性标记纳米粒子的特点

NPs作为放射性药物载体的应用发展迅速，进一步提高了放射性药物的治疗效果。NPs大致可以分为有机NPs和无机NPs。有机NPs包括脂质体、树状大分子和聚合NPs。无机纳米粒子包括金纳米粒子、二氧化硅纳米粒子和碳基纳米粒子。它们作为放射性核素载体在癌症治疗中被广泛讨论。

放射性标记纳米粒子在癌症中的应用

2022年，Huang等人证明静脉注射AuNPs ²¹¹ At-AuNPs@mPEG可显著抑制胰腺癌模型中的肿瘤生长，为静脉注射适合RPT的NPs设计提供了新的框架。NP已被多肽、抗体和适体等有效功能化，以特异性结合肿瘤受体，并且这些靶向配体与NP结合的数量可能远不止一个。例如González-Ruíz等人对负载¹⁷⁷ Lu的适体和肽标记的AuNPs的治疗效果进行了评价，发现其在体外和体内均显著降低肿瘤细胞活力，抑制肿瘤进展。近年来，人们对放射性标记的NPs进行了许多临床前研究，它们有望在癌症治疗中发挥关键作用。

END