INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
阿霉素（Doxorubicin，DOX）可用于治疗多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。然而，DOX的应用受到其心脏毒性、肝脏或肾脏毒性等副作用的限制。研究者们开发了脂质体递送系统，旨在提高DOX在肿瘤部位的浓度和特定细胞的内化，同时降低其对正常组织的毒性。尽管如此，脂质体DOX仍存在一些临床应用中的问题，如剂量相关的副作用、化疗诱导的免疫系统抑制以及无法彻底破坏肿瘤微环境等。
近年来，免疫检查点阻断剂的应用在肿瘤治疗中展现出巨大的潜力。CTLA-4作为免疫检查点之一，在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用。因此，CTLA-4阻断剂与化疗药物（如DOX）联合治疗被认为是一种有前景的抗肿瘤策略，可以在降低化疗药物剂量的同时对抗化疗的免疫系统抑制作用，增加安全性。
然而，现有的CTLA-4阻断剂（如单克隆抗体）存在分子量大、生产成本高、缺乏肿瘤靶向性等问题。为此，研究者们正在探索新的策略，如利用纳米抗体（Nb）来开发高效、低成本的CTLA-4阻断剂。纳米抗体具有分子量小、抗原识别和结合能力强等优势，在肿瘤检测和治疗中具有潜在的应用价值。
研究目的
Objectives
基于以上背景，本研究利用噬菌体展示技术筛选出的靶向CTLA-4的纳米抗体（Nb36），开发一种新型的DOX联合CTLA-4阻断剂（LPS-Nb36）的抗肿瘤药物递送系统( LPS-RGD-Nb36-DOX)。该种联合治疗旨在产生协同的抗肿瘤效应，同时降低化疗药物的剂量和副作用，为肿瘤患者提供更加精准、有效的治疗选择。（图1）
图1.FC + LPS-RGD-Nb36-DOX治疗的治疗策略。
RESULTS
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研究要点
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该团队在LPS-Nb36的基础上，利用脂质体独特的双分子层结构，构建了CTLA-4 Nb和多柔比星双载药系统 （LPS-RGD-Nb36-DOX）。(图2)
图2. FC+LPS-RGD-Nb36-DOX 的生成与表征。
在体外, LPS-RGD-Nb36-DOX能与CD8+ T细胞表面的CTLA-4抗原特异性结合。并能进一步增强DC/肿瘤融合疫苗刺激CD8+ T细胞的生长和活性。（图3）
图3. LPS-RGD-Nb36-DOX治疗增强了CD8+ T细胞的活化和增殖。
由于EPR效应和RGD修饰增强了肿瘤靶向性，LPS -RGD-Nb36-DOX给药荷瘤小鼠后，肿瘤区域和肿瘤细胞内的药物浓度均升高。特异性靶向肿瘤的能力使DOX从LPS-RGD-Nb36-DOX中释放出来，从而更准确地杀死肿瘤。（图4）
图4. FC + LPS-RGD-Nb36-DOX治疗在异种移植小鼠中具有更高的抗肿瘤功能。
DISCUSSION
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研究讨论
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研究亮点
1 | 创新的多功能脂质体递送系统 本研究开发了一种能够将DOX和抗CTLA-4Nb的共载和RGD修饰的新型脂质体递送系统。这种脂质体能通过纳米抗体阻断CD8+ T细胞上的CTLA-4/B7信号通路，实现化疗与免疫治疗的联合，为抗肿瘤治疗提供新的策略。 |
2 | 化疗与免疫治疗的协同效应与安全性 LPS-RGD-Nb36-DOX联合治疗方案展现了化疗与免疫治疗之间的协同抗肿瘤效应。同时，这种联合策略还有望降低化疗药物的剂量，减少治疗中的不良反应风险，为肿瘤患者提供更加安全有效的治疗选择。 |
参考文献
Yang W, Sun Q, Zhang X, Zheng L, Yang X, He N, Pang Y, Wang X, Lai Z, Zheng W, Zheng S, Wang W. A novel doxorubicin/CTLA-4 blocker co-loaded drug delivery system improves efficacy and safety in antitumor therapy. Cell Death Dis. 2024 Jun 1;15(6):386. doi: 10.1038/s41419-024-06776-6. PMID: 38824143; PMCID: PMC11144200.XX
PROFILE
王武
海南医科大学科学试验中心 副教授、副研究员
团队主要研究方向为纳米抗体开发与应用、肝癌免疫治疗以及中医药治疗。同时主持国家自然科学基金、国家博士后基金、海南省自然科学基金高层次人才项目、青年基金项目等各级课题多项。
END
文案 | 张婷婷
排版 | 张婷婷
审核 | 张婷婷
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
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