骨髓中造血干细胞负责免疫细胞的生成。有的时候，造血干细胞会突变并获得增值优势，从而实现更快速的克隆扩增。表现为白细胞占比过高并且可被遗传给后代。在排除其他血液病的前提下，这种情况被称为意义不明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）（图1）。其中, DNA甲基转移酶-3A（DNMT3A）突变是最常见的突变。除了各种循环系统疾病以外，CHIP会引发骨质流失相关的疾病，如牙周炎和关节炎。

       这项研究的目的在于通过调查与实验证明CHIP-DNMT3A突变和骨质流失的关系。其意义在于证明牙周炎、关节炎由于CHIP-DNMT3A造成的潜在发病因素，以及CHIP-DNMT3A引发的适应不良性造血可用雷帕霉素进行治疗。

       将10%的Dnmt3a^R878H/+的小鼠骨髓细胞和90%野生型小鼠骨髓细胞移植入实验组小鼠体内。将10%的Dnmt3a^+/+的小鼠骨髓细胞和90%野生型小鼠骨髓细胞植入对照组小鼠体内作为。在骨髓移植后的4至12周内，每隔一周对对照组和实验组进行血样分析，比对免疫细胞的扩增情况，炎症活性。并且分析小鼠的骨质变化，评估牙周健康。(图2)

       12周后，对照组和实验组被人为引发牙周炎或关节炎，在此期间比较对照组和实验组的免疫细胞的扩增、炎症活性、牙周炎和关节炎的严重程度。(图2)

       实验组小鼠的血细胞计数明显增加，而对照组小鼠的血细胞技术没有明显变化。同时，对照组的免疫细胞占比均高于实验组的同类细胞。而且对照组和实验组的白细胞计数没有明显差距。实验组小鼠的肿瘤坏死因子和干扰素浓度显著增加。血清中相同的细胞因子以及白细胞介素升高。通过评估小鼠牙周健康发现，对照组的牙周健康程度明显恶化，同时在牙龈组织中的促炎细胞因子和促破骨因子的mRNA表达升高。（图3）

       实验组牙龈组织中的中性粒细胞、单核细胞和T细胞、破骨巨噬细胞的丰度与对照组相比显著增加。此外，实验组中性粒细胞的活性氧产量增加。中性粒细胞与单核细胞的趋化因子、配体或趋化蛋白表现出相当高的趋化能力。另外，实验组小鼠的牙龈髓细胞表现出更高的mRNA炎症因子的表达。（图3）

       总之，CHIP-DNMT3A突变导致全身炎症反应和免疫细胞克隆扩增。（图3）

       将Dnmt3a^R878H/+小鼠分为对照组和实验组。实验组口服摄入雷帕霉素。收集雷帕霉素对于Dnmt3a^R878H/+小鼠的免疫细胞扩增、牙周炎、以及骨质影响。（图4）

       在雷帕霉素的研究中，未接受雷帕霉素的对照组相比，雷帕霉素明显抑制了免疫细胞的扩增、破骨因子mRNA的表达、骨质流失以及牙周病的恶化。(图4)

END

文案 | 周一帆

排版 | 周一帆

审核 | 周一帆

发布｜姜笑南