INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
子宫颈癌筛查是最成功的癌症预防策略之一。结合人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的高覆盖率，大量接受宫颈筛查是最终消除宫颈癌的全球战略的重要组成部分。基于细胞学的子宫颈筛查需要复杂的基础设施、训练有素的工作人员和较短的筛查间隔。作为一种客观、独立于检查人员的技术，检测致癌HPV 的优势已被证明具有高灵敏度。由于HPV在<30岁的女性中患病率增加，导致HPV检测的特异性较低，因此仅建议在≥30岁的女性中进行原发性HPV筛查。HPV筛查结果呈阳性需要基于细胞学的分类，这样只有HPV和细胞学阳性的女性才会被转介进行阴道镜检查和活检。在高收入国家，hpv阳性妇女通常接受细胞学分诊。相反，在美国，主要致癌型HPV(即HPV16和HPV18)阳性的患者直接接受阴道镜检查。
细胞学检测是有限的和高度可变的敏感性，观察到随着时间的推移而降低。它需要不同于HPV检测的设备和专业知识，而不适用于自我样本。通过自我抽样检测HPV阳性的患者需要重新接受单独的细胞学样本，这可能会对出勤率产生不利影响。因此，改进检测方法对hpv阳性妇女进行分诊的策略至关重要。
研究目的
Objectives
利用DNA甲基化(DNAme)检测从宫颈阴道区域采集的非细胞学样本来检测宫颈癌(前)癌的原理证明策略在20年前就得到了证实。在本文中，研究人员优化了WID-qCIN测试，并将其应用于基于现实人群的队列中hpv阳性女性，该队列包括2017年1月1日至3月31日期间在瑞典首都地区参加筛查的28,017名≥30岁的女性。对hpv阳性妇女进行分类，评估了WID-qCIN检测与HPV16/18基因分型相结合的预测性能，并与细胞学相比较，看看WID-qCIN检测是否可以作为宫颈癌初筛的工具。
METHODS
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研究方法
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研究亮点
1 | 可以进行流行疾病的检测 |
2 | 可以进行突发疾病预测 |
3 | 可以根据基线分诊测试状态的累积风险 |
研究人群
研究人员进行了一项基于人群的队列研究，包括2017年1月1日至3月31日期间在斯德哥尔摩首都地区参加CC筛查项目的所有≥30岁的女性(KI-q1-2017队列)。考虑到宫颈癌筛查的重点，本研究仅评估了来自女性或宫颈的样本。
WID-qCIN
WID-qCIN是一种实时定量PCR检测，用于评估亚硫酸酯修饰DNA在三个人类基因靶区的DNAme 26。根据补充信息对该检测进行了优化。KI-q1-2017队列的样本使用预定义阈值，使用优化和校准的WID-qCIN检测双路设置进行分析。完全甲基化参考(PMR)值的百分比按先前描述计算。SUM−PMR > 0的样品定义为WID-qCIN阳性，SUM−PMR = 0的样品定义为WID-qCIN阴性。
统计分析
使用R(4.3.1版)进行分析。比例的95% ci在prop中使用Wilson方法计算。stats R包(4.3.1版本)中的test函数。从样本收集到CIN2+(或CC)诊断的时间(从13个月到72个月)使用累积发生率曲线的Kaplan-Meier估计量表示，使用生存率R包(版本3.5-7)中的生存函数。
FINDINGS
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研究发现
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基本信息描述
1 | 这是一项大规模的、基于人群的纵向评估，使用自动分子检测(HPV16/18联合WID-qCIN)对30岁以上参加宫颈筛查的hpv阳性妇女进行分类。联合方法检出率为85.9%(100%)，发生率为69.4%(80.0%)。重要的是，WID-qCIN/HPV16/18发现了8名细胞学阴性的女性中有7名随后被诊断为浸润性CC，这是考虑到患者预后的一个重要发现。 |
2 | 所有HPV阳性妇女的样本中有96.2%适合进行WID-qCIN检测。与一项评估DNAme标记物在流行疾病检测中的表现的研究数据相比，这一数据更高，该研究仅包括66.8%的HPV阳性合格患者。单独使用WID-qCIN检测流行的CIN2+的敏感性(77.0%，95% CI 71.6-81.6)明显高于评估最佳DNAme标记并排除高度偏倚研究的合并分析报告的敏感性(CIN2+合并敏感性为66.0%，95% CI 61.0-70.0)。与其他DNAme标记物(74.0%，95% CI 69.0-78.0)相比，WID-qCIN检测的特异性也更高(76.9%，95% CI 74.9-78.7)。 |
3 | 虽然没有研究评估HPV16/18基因分型与DNAme标记联合预测事件和检测流行疾病的性能，但Kremer等人描述了HPV16和DNAme在预测CIN2/CIN3病变自发消退可能性方面的互补作用，WID-qCIN/HPV16/18检测出93.4%的流行CIN3病例，并预测87.5%的分诊细胞学阴性侵袭性宫颈癌，这一事实表明，用WID-qCIN/HPV16/18分诊策略取代基于细胞学的分诊几乎可以消除hpv筛查人群中的侵袭性癌症。 |
1、研究人群的队列
KI-q1-2017研究人群的队列设计（图一）
图一
2、研究人群的基本特征
hpv阳性妇女的平均年龄为40.8岁（30-64年）;654例(27.5%)为HPV16和/或HPV18 (HPV16/18)阳性。
686例(28.9%)为WID-qCIN阳性。（图二）
图二
3、研究人群的病理学特征
HPV16/18基因分型检测到大约一半的CIN2+病例(53.3%，95%CI 47.5-58.9)，单独WID-qCIN检测(77.0%， 95%CI 71.6-81.6)或WID-qCIN检测联合WID-qCIN检测的敏感性HPV16/18基因分型(进一步称为wide - qcin /HPV16/18)(85.9%， 95% CI 81.3 ~ 89.6))显著升高(P < 0.01和P < 0.01，分别的)（图三）
图三
4、各种检测手段预测HPV阳性的女性疾病的发生
根据模型，WID - qCIN检验存在风险比的2.31 (95% CI 1.31-4.08)， HPV16/18的风险比为2.47 (95% CI 1.40-4.37)。
WID - qCIN /HPV16/18的风险比为2.83 (95%CI 1.55-5.16)（图四）
图四
5、KI-q1-2017队列中阴道镜转诊的预估
HPV16/18分类CIN2+检出率为49.7%，宫颈癌检出率为75.0%。假设HPV16/18阳性会引发阴道镜检查，总共654例这一策略将需要转介，结果平均为2.3次转诊检测1例CIN2+病例。
WID-qCIN分诊将检出62.5%的CIN2+病例69.6%的CCs。总共需要转介686人，因此平均2.0个转诊检测1例CIN2+病例。（图五）
图五
DISCUSSION
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研究讨论
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研究局限性
1 | 瑞典病理实验室逐渐将CIN2-3病变报告为高级别鳞状上皮内病变(HSIL)，这限制了对更严重的CIN3病例(相当于宫颈癌原位癌)的分析。 |
2 | 在确定流行病例时的确定偏差，即只有细胞学结果阳性的女性进行阴道镜检查并进行活检或不进行活检，这对准确评估所提出的分子分诊(包括HPV16/18和WID - qcin分析)对预防侵袭性宫颈癌的影响提出了挑战。 |
3 | 理想情况下，该检测旨在通过识别浸润前病变(即CIN2, CIN3，原位腺癌(AIS)和HSIL)来预防浸润性宫颈癌，这些病变可以在其进展到侵袭之前进行治疗。对此进行精确评估需要进行前瞻性随机临床试验。 |
参考文献
[1] Schreiberhuber L, Barrett JE, Wang J, Redl E, Herzog C, Vavourakis CD, Sundström K, Dillner J, Widschwendter M. Cervical cancer screening using DNA methylation triage in a real-world population. Nat Med. 2024 Jun 4. doi: 10.1038/s41591-024-03014-6. Epub ahead of print. PMID: 38834848.
END
文案 | 许唯伟
排版 | 许唯伟
审核 | 许唯伟
发布｜姜笑南
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