INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
发现疾病早期有变化的生物标志物有利于疾病的早期诊断。尤其是神经退行性疾病，早期发现可以阻止神经元的不可逆丢失较少。然而，临床上大部分ALS和FTD患者的发现都在中晚期，真是被误诊。因此，亟需寻找疾病特异性的生物标志物。
在最近的《自然·医学》杂志上，Anja Schneider 团队发现，来源于血浆的细胞外囊泡表达的TDP-43和3R/4R tau比值可作为FTD和ALS的诊断标志物。该比值与神经退行性病变，以及与疾病严重程度和神经心理学标志物密切相关。
研究目的
Objectives
FTD是一类神经退行性疾病，包括行为变异型 FTD、语义变异型原发性进行性失语和非流利变异型原发性进行性失语。其临床表现为精神异常、执行功能障碍等症状。此外，FTD与皮质基底节变性及ALS作为一个疾病连续体，具有相似遗传特征及病理表现。
目前，针对Tau和TDP-43表达量的检测样本通常为血液和脑脊液。研究人员往往更倾向于选择无创的血液样本进行筛查或诊断。血浆细胞外囊泡（EV），EV可以在细胞间进行病理性Tau和TDP-43的运输，并诱导靶细胞中的聚集体形成，而且TDP-43在EV中的存在可能反映了与疾病相关的错误定位。
在这次的研究中，研究人员首先证明了，血浆EV含有大量未碎片化的Tau，他们可以从中检测3R和4R Tau的比值，突破了血液检测FTD的瓶颈。
METHODS
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研究方法
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研究亮点
1 | 通过使用多中心队列参与者的数据，对血浆EV 3R/4R Tau的水平进行了初步研究。（图2） |
2 | 通过蛋白质印迹和单分子免疫阵列测定等方法进行分析，检测了血浆EV中存在的TDP-43，并且验证了血浆EV 3R/4R Tau比值部分的研究。 |
3 | 这种新的血液检测方法突破了血液蛋白质检测的瓶颈，可对Tau和TDP-43蛋白进行定量检测，为FTD的诊断提供了决定性证据。 |
FINDINGS
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研究发现
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1
脑脊液和血浆EVs中全长tau蛋白的检测
血浆EV 3R/4R tau比值与年龄、性别和病程无关，健康对照、AD和svPPA患者的比值约为1，与正常生理条件和AD Tau聚集体中发现的一致。此外，受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，血浆EV 3R/4R tau比值鉴别PSP和bvFTD的准确性很高（AUC均＞0.9）。bvFTD中更高的血浆EV 3R/4R Tau比值与认知功能、活动功能受损以及症状严重程度呈正相关。（图2）
2
血浆ev3r /4R Tau比值与疾病严重程度相关
通过蛋白质印迹和单分子免疫阵列测定，证实了血浆EV中存在TDP-43。结果显示，血浆ev3R /4R Tau比值与PSP组的疾病严重程度的临床、神经学和认知指标相关且较低血浆比值的疾病严重程度更高。（图3）
结果显示，与血浆EV 3R/4R Tau比值有一些不同，血浆EV TDP-43可用于ALS和bvFTD的鉴别，ALS中的血浆EV TDP-43水平最高，中位值可达到45.45pg/mL，其次为bvFTD，中位值为31.25 pg/mL，相比之下，健康对照和PSP的中位值仅为9.47和9.09 pg/mL，鉴别ALS的AUC＞0.91，鉴别bvFTC的AUC＞0.85。
值得注意的是，在血浆EV TDP-43在鉴别ALS和bvFTD上的准确性更高。表明血浆EV TDP-43水平也与ALS和bvFTD的疾病严重程度呈正相关关系。
3
血浆EV - Tau比值和TDP - 43有助于诊断FTD和ALS
通过检测特异性的ALS、FTD和FTD谱系障碍患者潜在分子病理学的标志物，发现bvFTD患者血浆TDP-43浓度与ev3r /4R Tau比值呈负相关。这表明高TDP-43水平与低tau比率相关，反之亦然。
在没有遗传和神经病理学确诊病例的情况下，血浆sEV TDP-43浓度与sEV 3R/4R Tau比值的图显示，bvFTD病例明显分为两个亚组。两个bvFTD亚组中的一个以低EV Tau比率和高EV TDP-43水平为特征，与ALS重叠，而另一个以高EV 3R/4R Tau比率和低TDP-43水平为特征。总之，血浆EV TDP-43和3R/4R Tau的组合可以区分FTLD-Tau和FTLD-TDP。（图4）
DISCUSSION
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研究讨论
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研究基于来自德国和西班牙的研究数据和血液样本。他们选择了患有FTD, ALS, PSP或属于健康个体的对照组。这种独立志愿者小组的情况使研究结果得到了广泛的验证。进一步证实了血浆的细胞外囊泡表达的TDP-43和3R/4R Tau比值可作为FTD和ALS的诊断标志物的潜力。
参考文献
[1] Chatterjee, Madhurima et al. “Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS.” Nature medicine vol. 30,6 (2024): 1771-1783. doi:10.1038/s41591-024-02937-4
PROFILE
Anja Schneider
德国神经退行性疾病中心
Channiing J.Der 的实验室研究主要集中在细胞外囊泡(EVs)在神经退行性疾病中的作用。如a-Synuclein，它们分选到EV中的决定因素以及它们的释放对整个大脑的毒性和疾病病理传播的贡献。此外，研究团队通过原代细胞培养和小鼠模型探讨了ev在中枢神经系统中的生理功能，例如少突胶质ev的作用。
END
文案 | 王丹华
排版 | 王丹华
审核 | 王丹华
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
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