胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是有效的减肥药物，现在最热门的减肥“神药”司美格鲁肽就是一种GLP-1R激动剂，它可以模拟GLP-1在人体内的作用，如抑制食欲、增加饱腹感从而抑制摄食行为。 然而，GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。

    来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队，通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂，观察到了消化前饱腹感（Preingestive satiation）增加的现象。 通过对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧核（DMH）中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。 进一步研究发现，不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感，为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。

为了进一步研究DMH^GLP-1R神经元在进餐时候的发放情况，研究人员使用光纤记录和双光子内窥镜技术进行实时监测，结果显示DMH^GLP-1R神经元在消化前阶段处于可响应状态；在消化开始前，DMH^GLP-1R神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感（图3）。

图3 DMH^GLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感

前期研究已经发现，GLP-1R激动剂可以增加受试者消化前饱腹感，研究人员希望进一步确认这一现象在小鼠中是否可以被复现，进而使用小鼠模型进一步研究GLP-1R激动剂作用于DMH^GLP-1R神经元的调节方式。研究人员发现，GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段，同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMH^GLP-1R神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量，这说明如果抑制DMH^GLP-1R神经元，即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望（图4）。

图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMH^GLP-1R神经元

研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路，通过电生理实验研究人员确认了DMH^GLP-1R和Arc^NPY/AgRP之间存在功能性连接，因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验，实验结果显示抑制DMH^GLP-1R神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的Arc^NPY/AgRP神经元超极化（图5）。

图5 GLP-1R激动剂激活DMH^GLP-1R-Arc^NPY/AgRP神经环路

诱导饱腹感

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文案 | 叶如枫

排版 | 叶如枫

审核 | 叶如枫

发布｜姜笑南