代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）是一种常见的慢性肝病，其特征在于肝脏脂肪的异常积累。MASLD的患病率正在迅速上升，已成为全球范围内肝移植的主要原因之一。MASLD包括两种主要形式：单纯性脂肪肝（MASL）和非酒精性脂肪性肝炎（MASH）。MASL通常没有症状，而MASH则可能导致肝脏炎症、纤维化甚至肝硬化。

尽管MASLD的发病机制复杂，但细胞死亡在其中发挥着重要作用。凋亡、焦亡和坏死是MASLD中常见的细胞死亡形式，但它们在疾病发展中的相对重要性尚不清楚。近年来，铁死亡作为一种铁依赖性程序性细胞死亡形式，在MASLD中的作用越来越受到关注。

铁死亡是由铁催化的脂质过氧化过程引起的，其特征在于细胞内脂质过氧化物积累、线粒体损伤和细胞膜破裂。铁死亡的发生需要多种因素的参与，包括谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制、脂酰辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）的激活和细胞内铁的积累。

MASLD中脂质过氧化产物水平升高，这可能导致铁死亡的发生。此外，MASLD患者的肝脏组织中观察到铁沉积和4-羟基壬烯醛（4HNE）阳性聚集物，这些特征与铁死亡一致。因此，铁死亡可能参与了MASLD的发病机制。然而，MASLD中肝铁死亡的发生机制尚不清楚。

本文研究人员旨在深入探究铁死亡在MASLD中的作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。本文的研究主要围绕以下几个方面展开：

1. 评估MASLD患者中肝铁死亡的存在：

研究人员首先分析了MASLD患者的活检样本，并检测了铁死亡相关标志物，如铁沉积、MDA、4HNE、ACSL4和GPX4。研究发现一部分MASLD患者表现出肝铁死亡的典型特征，这表明铁死亡可能是MASLD患者中的一种重要细胞死亡形式。（图1）

2. 探究铁死亡抑制剂在MASLD模型中的治疗效果：

研究人员使用两种小鼠MASLD模型（CDAHFD和HFHFD）来评估铁死亡抑制剂UAMC-3203的治疗效果。研究发现，UAMC-3203可以降低肝MDA、ALT/AST水平和脂肪变性程度，但对气球样变性和炎症的影响较小。这表明，铁死亡抑制剂可能有助于改善MASLD患者的肝损伤和脂肪变性。（图2）

3. 探讨铁死亡抑制剂的潜在作用机制：

研究人员使用转基因小鼠来研究GPX4在MASLD中的作用。研究发现，Gpx4过表达可以降低肝MDA水平，但对CDAHFD诱导的肝损伤或组织学异常没有影响，表明Gpx4可能不是MASLD中的主要治疗靶点。MASLD的治疗可能需要考虑多种因素，包括铁死亡、炎症、脂肪代谢等，而不仅仅是单一靶点。（图3）

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文案 | 陆细刚

排版 | 陆细刚

审核 | 陆细刚

发布｜姜笑南