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INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
肥胖会导致预期寿命缩短、生活质量下降和各种代谢相关疾病。众所周知，患肥胖症相关的疾病个体风险，存在很大差异。但个体患肥胖相关疾病的风险并不能简单地用肥胖程度（例如BMI指数或者体脂率）来解释。有各种研究都观察到一部分肥胖者，患上肥胖相关心血管疾病的风险明显较低，因此提出了代谢性健康的肥胖（metabolically healthy obesity, MHO）概念。MHO与代谢不健康的肥胖（metabolically unhealthy obesity, MUO）相比，异位脂肪（主要是内脏和肝脏）的沉积更少，腿部脂肪分布更多，皮下脂肪组织的扩张性更好；胰岛素敏感性和非肥胖健康人没有差异，胰岛β细胞功能更好；心肺功能更好。但是，目前仍然缺乏明确的MHO和MUO的临床区分标准。
研究目的
Objectives
更好地了解并识别MHO肥胖患者的代谢特征，将真正的MHO患者与MUO患者区分开来，具有重要的生理和临床意义，可以帮助识别导致肥胖和心脏代谢疾病之间联系的关键代谢途径。
METHODS
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研究方法
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研究评估了20名代谢健康肥胖成年人（MHO; 正常空腹血糖和三酸酯、口服葡萄糖耐量、肝内三酸酯含量和全身胰岛素敏感性）、20名代谢不健康肥胖成年人（MUO; 糖尿病前期、肝脏脂肪变性和全身胰岛素抵抗）和15名代谢健康瘦成年人的多器官系统代谢功能。
测量指标
研究对比了MHO人群与MUO人群的100多种心脏代谢指标以及脂肪组织和骨骼肌中的基因表达，包括：（1）身体成分和脂肪分布；（2）心血管结构和功能；（3）血浆脂蛋白；（4）特定的血浆脂肪因子和细胞因子；（5）对葡萄糖摄入的代谢反应（血糖、胰岛素动力学和β细胞功能）；（6）24小时连续血糖、高血糖素、非酯化游离脂肪酸（NEFA）、甘油三酯和胰岛素浓度以及胰岛素动力学；（7） 尿液8-异构前列腺素（用于评估氧化应激）；（8）肝新生脂肪生成情况（DNL）；（9）胆固醇合成率；（10）腹部皮下脂肪组织甘油三酯合成率；（11） 腹部皮下脂肪组织和骨骼肌转录图谱；（12）骨骼肌二酰甘油（DAGs）和神经酰胺水平（它们可能是胰岛素抵抗的介质）。进一步地，该研究使用降维和分类算法，全面评估MHO和MUO的代谢特征。 |
FINDINGS
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研究发现
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发现1
患者差异
数据表明，与MUO患者相比，MHO患者：（1）腹部脂肪组织减少了40%，大腿脂肪组织增加了25%;（2）24小时血浆代谢物浓度降低（葡萄糖[RST 15%]、NEFA [RST 20%]、甘油三酯[RST 50%]）;（3）由于胰岛素分泌降低和胰岛素清除率增加，MHO患者24小时血浆胰岛素浓度降低50%;（4）致动脉粥样硬化性血脂异常的血浆标志物较低（包括较低的VLDL-胆固醇、小致密的LDL颗粒和载脂蛋白B浓度以及较高的血浆HDL-胆固醇浓度）;（5）肝脏从头脂肪合成和胆固醇合成率降低50%;（6）胰岛素β细胞功能更强（葡萄糖刺激的胰岛素分泌敏感性更强）;（7）全身、肌肉和肝脏胰岛素敏感性提高2倍；（8）两组之间肾功能、24小时血浆胰高血糖素浓度、血压、动脉硬度、心脏结构/功能和心肺适应性没有差异。
发现2
机制探究
进一步地，作者探索了调控MHO和MUO不同代谢状态的几种可能机制，可能与保护MHO患者免受MUO组观察到的胰岛素抵抗降低有关。研究发现与MUO组相比，MHO组有：（1）更高的血浆脂联素浓度；（2）更低的氧化应激水平（24小时尿8-异前列腺素）；（3）更低的骨骼肌神经酰胺含量（尤其是线粒体神经酰胺）；（4）降低的血浆PAI-1浓度；（5）与细胞外基质（ECM）重塑和炎症有关的脂肪组织基因的表达减少，而参与脂肪生成和脂肪细胞褐变的基因的表达增加；（6）参与支链氨基酸分解（BCCA）代谢、线粒体结构和氧化功能的骨骼肌基因的表达增加。
DISCUSSION
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研究讨论
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MHO患者的改变
1 | 骨骼肌生物学发生了改变（神经胺含量降低，参与支链氨基酸（BCAA）分解和线粒体结构/功能的基因表达增加）； |
2 | 脂肪组织生物学改变（参与炎症和细胞外矩阵重塑的基因表达减少，参与脂肪生成的基因表达增加）; |
3 | 有着更低的24小时血糖、胰岛素、非酯脂肪酸和三酸酯; |
4 | 有着升高的血浆脂联素和降低的血浆PAI-1浓度; |
5 | 氧化应激水平较低。这篇研究提供了MHO和MUO患者之间心脏代谢结果差异的综合生理图谱，并确定了脂肪组织和骨骼肌生物学上的差异，这些差异可能参与肥胖相关代谢异常的发病机制。 |
总之，身体脂肪分布的差异（腹部内脂肪组织减少，下半身脂肪组织增加），血浆脂联素和PAI-1浓度，氧化应激，胰岛β细胞功能，骨骼肌生物学（神经酰胺含量降低，参与线粒体结构和功能的基因表达增加），24小时血浆底物（葡萄糖，NEFA和甘油三酯）和胰岛素浓度，以及脂肪组织生物学（参与炎症和ECM重塑的基因表达减少，脂肪形成相关基因的表达增加）都是鉴别MHO和MUO的关键因素，这些因素有助于维持肥胖患者的代谢健康状态。这篇研究为肥胖相关代谢紊乱提供了丰富的治疗靶点选项，可以帮助MUO患者呈现出代谢健康的特征。
参考文献
[1] Petersen MC, Smith GI, Palacios HH, et al. Cardiometabolic characteristics of people with metabolically healthy and unhealthy obesity. Cell Metab. 2024;36（4）:745-761.e5. doi:10.1016/j.cmet.2024.03.002
PROFILE
Samuel Klein
华盛顿大学医学院医学和营养科学教授
sklein@wustl.edu
Klein教授主要研究是关于使用基础和临床研究工具来评估细胞、组织和全身系统性代谢情况，以在人体受试者体内，验证基础生理和临床相关假设。他的实验室专门致力于了解与人类肥胖相关的代谢功能的病理生理变化，以及减肥在改善肥胖相关代谢异常方面的益处的机制。
END
文案 | 李颖
排版 | 夏诞
审核 | 夏诞
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
RECRUIT
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