溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，临床主要表现为大便次数增多、黏液脓血便，常伴腹痛、腹胀、里急后重等局部或（和）不同程度的全身症状，是炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）的一个重要亚型。UC 患者通常会出现抑郁和焦虑等精神症状，但大多数UC患者未及时得到充分有效的心理治疗。

菌群-肠-脑轴

肠-脑轴是通过多种途径交流的循环反馈环路，包括中枢神经（CNS），自主神经（ANS）和肠神经系统（ENS），以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。肠道菌群是存在于肠道中的一组微生物，它们通过肠脑轴与中枢神经系统相连，其失调被发现与神经和（或）精神疾病存在关联。

本研究旨在通过多组学分析全面表征UC相关抑郁焦虑的机制，对于治疗UC相关合并症、改善UC患者生活质量具有重要意义。

与无抑郁或焦虑的UC患者（UCND/UCNA）相比，UC和抑郁/焦虑（UCD/UCA）患者的粪便微生物群落丰富度和多样性较低，第1阶段α多样性较低（图2）。

图2 UC和抑郁/焦虑患者肠道微生物群的变化

与UCNA/UCND相比，UCA/UCD含更多的糖胆酸和糖去氧胆酸。此外，2ʹ-脱氧-D-核糖、1-硬脂酰基-sn-甘油、1-硬脂酰-rac-甘油和硫醚酰胺-PC均与UC患者的抑郁和焦虑有关。富集分析显示这些表型相关代谢物主要涉及免疫和神经功能通路（图3）。

图3  2 期 UC 和抑郁/焦虑患者的血清代谢组学改变 （n = 60）

图4  2 期 UC 和抑郁/焦虑患者的蛋白质组学改变 （n = 60）

特定微生物、血清代谢物和与 UCD/UCA 相关的蛋白质之间存在很强的相关性。链球菌和二十八碳酸具有显著的正相关关系；Prevotella-9与代谢物1-硬脂酰基-sn-甘油和1-硬脂酰-rac-甘油呈负相关。UCD/UCA 显示有益 Lachnospira 和 2ʹ-脱氧-D-核糖的量减少，但 Sellimonas、次黄嘌呤、多巴胺和 3-吲哚丙酸的水平增加（图5）。

图5  多组学的综合数据串扰

选择在UCD 和 UCA 中提示显着降低的代谢物，即 2ʹ-脱氧-D-核糖、4-羟基苯甲酸、L-哌啶酸和羟基苯乳酸，研究它们对结肠炎小鼠抑郁样和焦虑样行为的影响。DSS治疗的小鼠中预防性施用L-哌啶酸显着减少了FST（强迫游泳测试）和TST（尾部悬挂测试）的不动时间。DSS诱导的结肠炎小鼠模型表现出广泛的炎症状态，预防性施用 2ʹ-脱氧-D-核糖和 L-哌啶酸可以缓解（图6）。

图6  在小鼠中使用选定代谢物进行治疗以挽救其抑郁和焦虑样行为实验

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