研究背景

Background

研究目的

Objectives

1

部分清除α-SMA⁺CAFs促进肿瘤消退并减少TME中CD4⁺      

Foxp3⁺ Treg浸润

在肿瘤发展过程中，部分清除α-SMA⁺CAFs导致肿瘤消退和抗肿瘤免疫增强，其特征是肿瘤内CD4⁺Foxp3⁺Treg细胞聚集减少（图1）。

图1  部分清除α-SMA⁺CAFs促进肿瘤消退并减少TME中CD4⁺Foxp3⁺ Treg浸润

2

在TME中，α-SMA⁺CAFs与CD4⁺Foxp3⁺ Treg形成免疫突触

在TME中，α-SMA⁺CAFs与CD4⁺Foxp3⁺Treg细胞形成免疫突触，并以抗原特异性方式激活并促进Treg细胞增殖（图2）。

图2  α-SMA⁺CAFs与CD4⁺Foxp3⁺ Treg以抗原特异性方式形成免疫突触

3

在TME中，α-SMA⁺CAFs通过自噬发挥抗肿瘤免疫              

通过对已发表的肿瘤组织单细胞转录组测序数据进行meta分析发现，α-SMA⁺CAFs高表达抗原提呈相关基因，如：Cd74、H2-Aa、H2-DMa和H2-DMb1，这一结果印证了以往的结论：CAFs是非专职抗原提呈细胞。同时分析也发现，α-SMA⁺CAFs高表达自噬相关基因，如：Wipi1、Lamp2、Gabarapl1和Sting1（图3）。

图3  自噬和抗原提呈相关基因在α-SMA⁺CAFs中富集

图4  条件性敲除自噬基因的α-SMA⁺CAFs促进肿瘤消退

4

失去自噬功能的α-SMA⁺CAFs转变为促炎表型并增强免疫检

查点抑制剂的治疗效果

分离TME中的α-SMA⁺CAFs进行转录组学和蛋白组学测序和分析发现，与对照组细胞相比，α-SMA^creAtg5^fl/flCAFs的基因表达发生显著改变，涉及氧化磷酸化和细胞呼吸的相关基因表达下调，促进炎症发生的细胞因子、趋化因子及相对应的受体基因表达上调（如：Cxcl5、Cxcl16、 Cxcl13、Il34、Il18、Il18ra、Il6、Ifngr1、Ifnar1）（图5）。

图5  失去自噬功能的α-SMA⁺CAFs转变为促炎表型