INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
现代人长期营养过剩和久坐不动的生活方式导致了肥胖症、2型糖尿病及其相关并发症(包括心血管疾病)。生活方式和治疗干预往往不能有效地恢复血糖控制或维持体重减轻。需要新的治疗方法来解决这些疾病问题。
Tirzepatide是兼顾降糖和减重的一种新型长效葡萄糖依赖性胰岛素性多肽受体(GIPR)/胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂，GIP与GLP-1能够协同促胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用；其次二者还能改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性；GLP-1能够延缓胃排空，发挥综合降糖作用。Tirzepatide作用在GIP和GLP-1这两个靶点即可达到降糖和减重的目标。然而，通过GIPR激动剂可能有助于这些改善的疗效结果尚未完全确定。并且最近的一份报告使用转基因小鼠模型和单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析表明，GIPR可能不是主要在脂肪细胞上表达。
GLP-1：胰高血糖素样肽-1，是一种肠促激素，在高血糖和正常血糖下可以抑制胰高血糖素分泌，2型糖尿病的患者GLP-1的效应显著降低，使用GLP-1受体激动剂可以部分恢复其功能。
GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，具有双重功能——在高血糖状态下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖状态下具有促胰高血糖素作用，因此GIP即防止低血糖又具有一定的脂肪分解作用。
研究目的
Objectives
基于以上背景，该研究在人和小鼠组织中进一步研究了GIPR在脂肪细胞中的表达和功能调控。为了评估Tirzepatide对脂肪细胞GIPR的调节作用，该研究在人细胞和小鼠模型中研究了GIP和Tirzepatide对碳水化合物和脂质代谢的调节作用。该研究旨在阐明了长效GIPR或双GIPR/GLP-1R激动剂与代谢益处相关的潜在机制。并进一步提出了一个通过Tirzepatide的慢性GIP受体激动作用直接参与脂肪组织来调节整体代谢稳态的机制模型。
RERULTS
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研究结果
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一、GIPR在脂肪细胞中表达
研究人员为了确定Tirzepatide是否作用于脂肪组织中的脂肪细胞，设计了荧光标记分子用于脂肪组织的成像。结果表明TZP-FL与脂肪细胞存在关联，且当将TZP-FL和GIPRA-FL与Ex4-FL进行比较时，tizepatide和GIPR单激动剂示踪剂均显示与所有脂肪细胞相关，而GLP-1R示踪剂则没有(图1)。这些发现表明，Tirzepatide通过GIPR直接与脂肪组织中的脂肪细胞作用。
研究人员在人和小鼠脂肪中使用探针进行了RNAscope检测GIPR mRNA发现 GIPR在脂肪细胞中广泛表达，而GLP-1R转录本未表达(图1)。此外，GIP在离体脂肪细胞上的进行表达和信号传导从而进行功能调节，如刺激脂肪分解。因此，证实了GIPR在人和小鼠脂肪细胞中表达并具有功能活性。
为了进一步研究Tirzepatide对脂肪细胞功能的调节作用，研究人员采用了从人脂肪来源的基质细胞分化的人脂肪细胞模型。研究发现GIPR在人和小鼠脂肪组织的脂肪细胞和非脂肪细胞(SVF)部分均有表达（图1）。这种受体在脂肪细胞上的表达能够对GIP作出信号反应并调节细胞功能反应。此外，研究数据表明，Tirzepatide是通过GIPR而不是GLP-1R作用于脂肪细胞，并通过GIPR激活信号传导。Tirzepatide可能通过GIPR的激动作用调节脂肪细胞功能。
图 1
二、通过GIPR向脂肪细胞传递信号
研究人员采用外显子组学测序并对脂肪细胞主调控因子和典型通路进行分析，结果表明（图2），在胰岛素信号存在或不存在的情况下，GIPR信号的激活对碳水化合物和脂质代谢通路的调节存在差异，其中GIP信号可能支持脂肪组织的关键代谢功能，以缓冲进食(葡萄糖/脂质清除)和禁食(水解和释放储存的脂质)状态下的大量营养素代谢，并具有组成性GIPR激动作用。
图 2
三、调节脂肪细胞脂质和葡萄糖储存以及脂质外排
为了更好地评估像Tirzepatide这样的长效分子是如何通过GIPR激动作用调节脂肪细胞代谢，研究人员在人类脂肪细胞模型中进行了模拟碳水化合物和脂质代谢的功能测定。结果直接证明了Tirzepatide通过增强进入脂肪细胞的葡萄糖清除，并进一步发现GIP受体激活可以直接增强胰岛素信号，以协调增加餐后进入脂肪组织的葡萄糖的清除率（图3）。
图 3
四、对脂肪细胞功能的调节有助于整体疗效
研究发现，慢性GIPR激动剂，包括Tirzepatide，可以增强进入脂肪细胞的膳食脂质清除，并与胰岛素协同作用，水解并将脂质分子转运到脂肪细胞中，并且体内GIPR激动作用可改善进入脂肪的膳食脂质清除而不增加肥胖（图4）。
图 4
更有趣的是，研究人员发现表明Tirzepatide/GIPR激动作用可以以胰岛素依赖的方式调节人脂肪细胞的脂解（图5）。
图 5
DISCUSSION
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研究讨论
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研究创新点：
提出了一个新模型（图6），即长效GIPR激动作用在禁食和进食状态下调节高能常量营养素的储存和释放存在差异。这个模型将有助于更好地阐明长效GIPR激动剂与GLP-1R激动剂联合使用的潜在益处。并且，该研究结果为人类和小鼠脂肪组织中功能活跃的GIPR在脂肪细胞上的广泛表达以及GIPR介导的脂肪细胞代谢调节提供了证据，突出了脂肪组织是GIPR激动剂的重要靶点。
图 6
未来研究展望
1 | Tirzepatide通过其靶受体在各种组织中的作用为脂肪组织代谢提供了额外的间接调节。 |
2 | 营养分配的LAGIPRA调控的临床转译研究。 |
3 | 阐明长效GIPR激动剂在GLP-1R激动剂作用下的潜在机制益处。 |
参考文献
[1] Regmi A, Aihara E, Christe ME, Varga G, Beyer TP, Ruan X, Beebe E, O'Farrell LS, Bellinger MA, Austin AK, Lin Y, Hu H, Konkol DL, Wojnicki S, Holland AK, Friedrich JL, Brown RA, Estelle AS, Badger HS, Gaidosh GS, Kooijman S, Rensen PCN, Coskun T, Thomas MK, Roell W. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Cell Metab. 2024 Jun 11:S1550-4131(24)00186-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.05.010. Epub ahead of print. PMID: 38878772.
PROFILE
Ajit Regmi
美国礼来制药公司
礼来是拥有130年历史的世界领先制药公司，是一家全球性的以研发为基础的医药公司，总部位于美国印地安那州，致力于为全人类提供以药物为基础的创新医疗保健方案，使人们生活过得更长久、更健康、更有活力。Tirzepatide是由礼来公司研发并是首个且目前唯一获得全球批准的GIP/GLP-1 双受体激动剂。
END
文案 | 蒋蒋
排版 | 蒋蒋
审核 | 蒋蒋
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
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