INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
1. 热量限制（CR）：指在保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量。CR已被证实能够延长多种生物的健康寿命。
2. 衰老的一个标志是蛋白质稳态的丧失，与伴侣介导的自噬（CMA）的下降有关。
3. CMA是一种选择性的溶酶体途径，对维持蛋白质质量和细胞内环境适应至关重要。
研究目的
Objectives
本研究旨在探讨CR如何激活CMA，并评估这种激活过程对老年生物体应激反应的改善作用，并评估热量限制模拟物（CRMs）是否也能在老年小鼠中激活CMA。
METHODS
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研究方法
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研究亮点
1 | 跨物种验证：不仅在大鼠模型中验证了热量限制（CR）的效果，还扩展到了小鼠模型，增加了研究结果的普适性和可靠性。 |
2 | 体内外实验结合：通过体外细胞培养模型与体内动物实验的结合，全面评估了CR和CRMs对CMA活性的影响，提供了多角度的科学证据。 |
3 | 使用先进的报告基因系统：利用KFERQ-PS-Dendra2荧光报告基因系统，实现了对CMA活性的实时、动态监测，提高了实验的灵敏度和准确性。 |
FINDINGS
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研究发现
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1
热量限制（CR）激活CMA
研究发现，在老年大鼠肝脏中，CR能够显著提高CMA的活性。通过使用放射性标记的GAPDH和RNAse A作为CMA底物，在体外实验中观察到CR组溶酶体对这些底物的降解能力得到了提高。（图1）
图1
2
CR增强LAMP2A稳定性
LAMP2A是CMA途径的限速组分，研究显示，随着年龄的增长，LAMP2A在溶酶体膜上的水平下降，导致CMA活性降低。CR通过改善LAMP2A在溶酶体膜上的稳定性，从而提高CMA活性。（图2）
图2
3
CRMs在体外增强CMA活性
通过使用小鼠成纤维细胞（NIH3T3细胞）稳定表达的KFERQ-PS-Dendra2 CMA报告基因，研究者观察到这些CRMs处理能够诱导CMA活性的增加，呈现剂量和时间依赖性效应，并发现CRMs还诱导了KFERQ-Dendra在溶酶体中的内化和降解量增加。（图3）
图3
4
CRMs在老年小鼠的多个组织中快速激活CMA。
使用CRMs对18月龄KFERQ-Dendra雄性小鼠进行短期处理后，肝脏、胰腺和肾脏多个组织中观察到CMA活性显著提高，并表现出一定的组织特异性。CRMs处理提高了LAMP1+溶酶体的占比，并提高了LAMP2A蛋白表达水平。然而，在转录水平上，CRM处理没有引起CMA相关基因表达的显著变化。（图4）
图4
5
CRMs的保护效果依赖于CMA
在高碳水化合物饮食挑战下，CRMs（特别是C646）对野生型小鼠显示出保护效果，在一定程度上减少了肝脏脂肪变性。然而，在CMA功能缺失的LAMP2A敲除（L2AKO）小鼠中，未观察这些保护效果。（图5）
图5
DISCUSSION
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研究讨论
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研究局限性
1 | 长期效应和全身效应尚未评估。 |
2 | CRMs的生物利用度、安全性和临床应用潜力需进一步评估。 |
研究结论
1 | CMA是CR和CRMs发挥抗衰老作用的关键途径。 |
2 | CRMs通过激活CMA改善老年小鼠的代谢健康和应激反应。 |
参考文献
[1] Jafari M, Macho-González A, Diaz A, Lindenau K, Santiago-Fernández O, Zeng M, Massey AC, de Cabo R, Kaushik S, Cuervo AM. Calorie restriction and calorie-restriction mimetics activate chaperone-mediated autophagy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25;121(26):e2317945121.
END
文案 | 黎莹斯
排版 | 黎莹斯
审核 | 黎莹斯
发布｜姜笑南
世界生命科学大会
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