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Science(IF=44.7)丨减肥“神药”司美格鲁肽的秘密
世界生命科学大会 2024-07-02 11:29:50 发表于 北京


INTRODUCTION

研究介绍


研究背景

Background

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)是有效的减肥药物,现在最热门的减肥“神药”司美格鲁肽就是一种GLP-1R激动剂,它可以模拟GLP-1在人体内的作用,如抑制食欲增加饱腹感从而抑制摄食行为。 然而,GLP-1R激动剂的作用机制仍然有待研究。


研究目的

Objectives

    来自首尔大学的神经科学家Hyung Jin Choi及其团队,通过给肥胖患者注射GLP-1R激动剂,观察到了消化前饱腹感(Preingestive satiation)增加的现象。 通过对人类和小鼠大脑样本的分析确定了下丘脑背内侧核(DMH)中的GLP-1R阳性神经元参与调控消化前饱腹感。 进一步研究发现,不使用GLP-1R激动剂而直接激活这一群神经元也可以引起饱腹感,为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。

FINDINGS

研究发现


1.

GLP-1R激动剂可以增加消化前饱腹感

首先研究人员进行了一批临床实验,他们招募了一批受试者参与GLP-1R激动剂测试。研究人员评估了以下三个阶段所有受试者的饱腹水平:基线阶段(没有食物)、消化前阶段(存在食物但还未食用)以及消化阶段。研究结果显示,对照组的受试者随着基线阶段转变到消化前阶段时,饱腹感会逐渐降低;但接受GLP-1R激动剂的受试者饱腹感会持续增加,尤其是在消化前阶段增加的尤为明显(图1)。

图1 GLP-1R激动剂会增加受试者消化前饱腹感


2.

DMH中存在GLP-1R激动剂靶向的神经元

研究人员希望进一步探究调控消化前饱腹感的脑区,通过对人脑组织进行IHC或者使用GLP-1R-tdTomato基因鼠,研究人员发现人脑和鼠脑中的DMH脑区中均存在GLP-1R分布。通过使用GLP-1R-Cre基因鼠,研究人员通过光遗传学选择性的抑制/激活DMHGLP-1R神经元,结果显示抑制小鼠的DMHGLP-1R神经元可以增加小鼠的摄食时间和总摄食量,激活小鼠的DMHGLP-1R神经元会减少总摄食时间(图2)。

图2 DMHGLP-1R神经元对于饱腹感是充分且必要的


3.

DMHGLP-1R神经元调控饱腹感

为了进一步研究DMHGLP-1R神经元在进餐时候的发放情况,研究人员使用光纤记录双光子内窥镜技术进行实时监测,结果显示DMHGLP-1R神经元在消化前阶段处于可响应状态;在消化开始前,DMHGLP-1R神经元会整合外部信息和内部状态进而编码消化前饱腹感(图3)。

图3 DMHGLP-1R神经元的活动编码消化前饱腹感


4.

DMHGLP-1R神经元编码消化前饱腹感

前期研究已经发现,GLP-1R激动剂可以增加受试者消化前饱腹感,研究人员希望进一步确认这一现象在小鼠中是否可以被复现,进而使用小鼠模型进一步研究GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元的调节方式。研究人员发现,GLP-1R激动剂同样会影响小鼠的消化前阶段,同时研究人员还发现使用GLP-1R激动剂后光遗传抑制DMHGLP-1R神经元会增加小鼠的进食持续时间以及总进食量,这说明如果抑制DMHGLP-1R神经元,即使是使用司美格鲁肽等减肥“神药”也无法抑制进食欲望(图4)。

图4 GLP-1R激动剂只在进食阶段激活DMHGLP-1R神经元


5.

DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路的作用

研究人员进一步探究神经元发挥作用的神经环路,通过电生理实验研究人员确认了DMHGLP-1RArcNPY/AgRP之间存在功能性连接,因此进一步使用GLP-1R-cre和AgRP-cre基因鼠结合化学遗传学进行后续实验,实验结果显示抑制DMHGLP-1R神经元可以减弱利拉鲁肽诱导的ArcNPY/AgRP神经元超极化(图5)。

图5 GLP-1R激动剂激活DMHGLP-1R-ArcNPY/AgRP神经环路

诱导饱腹感

DISCUSSION

研究讨论

这篇文章发现了GLP-1R激动剂作用于DMHGLP-1R神经元进而调控消化前饱腹感,揭示了减肥“神药”的作用机制,对GLP-1的研究具有重要启示,为肥胖和代谢疾病提供了新的神经靶点。

参考文献

[1] Kim KS, Park JS, Hwang E, et al. GLP-1 increases preingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans. Science. 


PROFILE

Hyung Jin Choi 

首尔大学生命科学医学系

专注于代谢调节的神经功能研究。



END

文案 | 叶如枫

排版 | 叶如枫

审核 | 叶如枫

发布|姜笑南


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