INTRODUCTION
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研究介绍
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研究背景
Background
肿瘤边界的高精度成像一直是临床肿瘤切除手术中的关键难题。 传统方法如视觉检查或术前影像学评估往往难以准确判断肿瘤边界，导致切除不彻底或过度切除，从而影响患者预后。近年来，荧光成像技术因其非侵入性、高灵敏度、实时性和高空间分辨率等优势，成为肿瘤边界成像的有力工具。然而，传统的荧光探针在肿瘤诊断中存在局限性，例如：缺乏特异性： 一些肿瘤标志物在正常组织中也有表达，导致假阳性信号，难以准确区分肿瘤和正常组织。信躁比低： 荧光信号易受正常组织代谢的影响，难以在体内获得清晰的肿瘤图像。
为了克服这些挑战，本文报道了一种基于肿瘤“攻防系统”的“攻防一体化”（ODI）策略，用于设计可激活的荧光探针，实现肿瘤边界的高精度成像。
肿瘤的生存和发展需要“攻”和“防”两种机制共同发挥作用，攻： 肿瘤需要“进攻者”支持其侵袭性，例如肿瘤侵袭性肽酶，如氨基肽酶N（APN）。防： 肿瘤需要“防御者”抵抗缺氧、药物刺激和免疫系统识别，例如硫化氢（H2S）、硝基还原酶（NTR）和NAD(P)H：醌氧化还原酶1（hNQO1）。
研究目的
Objectives
通过结合肿瘤“攻防系统”的多维特征，提高探针的特异性和信号背景比，设计可激活的荧光探针，实现肿瘤边界的高精度成像， 即准确区分肿瘤组织和正常组织，为临床肿瘤切除手术提供实时辅助。
CONTENTS
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研究内容
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研究亮点
1、探针设计
合成一系列基于ODI策略的荧光探针ANX（ANR、ANS、ANQ，FANQ），其中ANR响应hNQO1/APN、ANS响应NTR/APN，ANQ和FANQ响应H2S/APN。并合成对照探针ANP（无防御识别位点）和AN（基于肿瘤单侧特征的APN探针）。（图1）
2、体外验证
通过荧光光谱、高效液相色谱和质谱分析等方法，验证探针的响应机制和特异性。（图2）
3、细胞和体内成像
利用共聚焦显微镜观察探针在肿瘤细胞和正常细胞中的荧光信号，评估探针的细胞水平特异性。通过静脉注射探针，在小动物活体成像系统辅助下，评估探针在健康小鼠和荷瘤小鼠体内的成像性能。
4、临床样本应用
将探针应用于临床肝细胞癌（HCC）样本，评估探针在区分肿瘤组织和正常组织方面的性能。
图1 荧光探针的设计策略
图2 探针的体外光谱响应结果
RESULTS
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研究结果
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基本信息描述
1. ODI策略有效提高探针特异性 与传统的基于肿瘤单侧特征的荧光探针相比，ODI策略探针在区分肿瘤细胞和正常细胞方面表现出更高的特异性。这是因为ODI策略探针需要同时识别肿瘤“攻防系统”的多个特征，才能被激活并发出荧光信号，有效降低了来自肝脏和肾脏等代谢活跃器官的假阳性信号。（图3） 2. FANQ探针具有更高的信号背景比 FANQ探针在肿瘤微环境中表现出更高的去质子化倾向，从而提高了信号背景比。实验结果表明，FANQ探针在荷瘤小鼠和临床HCC样本中均表现出更高的信号背景比。例如，在荷瘤小鼠模型中，FANQ探针的肿瘤与正常组织之间的信号强度比（T/N）高达3.29，而传统探针FAN的T/N仅为1.65。（图4） |
3. FANQ探针实现肿瘤边界的高精度成像 荷瘤小鼠中，FANQ探针实现了高特异性和高分辨率成像，清晰地勾勒出肿瘤边界，为临床肿瘤切除手术提供实时辅助。（图4） 临床HCC样本中，FANQ探针能够清晰地勾勒出肿瘤边界，并将其与周围正常组织区分开来。例如，FANQ探针在HCC肿瘤组织中的荧光强度比周围正常组织高3倍以上，且荧光边界清晰可见。（图5） 上述结果与传统的病理学检查结果一致，表明FANQ探针在临床应用中具有良好的准确性和可靠性。 4. ODI策略探针的应用潜力 ODI策略探针不仅能够用于肿瘤成像，还可以用于肿瘤诊断、治疗监测和药物筛选等领域。 首先，ODI策略探针可以用于检测肿瘤组织中特定的标志物，从而辅助肿瘤诊断和分类。例如，ANQ探针可以用于检测肿瘤组织中hNQO1和APN的表达水平，从而辅助HCC的诊断和分类。 其次，ODI策略探针还可用于监测肿瘤治疗过程中的变化，例如肿瘤体积的变化、肿瘤血管生成的情况等，从而评估治疗效果。例如，FANQ探针可以用于监测HCC肿瘤体积的变化，从而评估治疗效果。 此外，ODI策略探针还可以用于筛选具有肿瘤靶向性的药物，从而提高肿瘤治疗的疗效和安全性。例如，ODI策略探针可以用于筛选能够抑制肿瘤“攻防系统”的药物，从而提高肿瘤治疗的疗效。 |
图3 FANQ探针能降低肝脏和肾脏等代谢活跃器官的假阳性信号
图4 FANQ探针在荷瘤小鼠中实现高特异性和高分辨率成像
图5 FANQ探针在临床HCC样本中清晰地勾勒出肿瘤边界
DISCUSSION
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研究讨论
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研究局限性 虽然ODI策略探针在肿瘤成像方面展现出巨大的潜力，但仍存在一些局限性需要进一步研究。 首先，目前对ODI策略探针在体内的代谢途径了解有限，需要进一步研究其代谢产物、代谢途径以及潜在的毒性作用。这有助于评估探针在临床应用中的安全性，并为优化探针结构提供理论依据。 其次，ODI策略的普适性需要在不同类型肿瘤中进行验证。例如，需要研究ODI策略探针在乳腺癌、肺癌等不同类型肿瘤中的成像性能，并探索针对其他肿瘤标志物的ODI策略探针设计。 再者，ODI策略探针的制备工艺相对复杂，成本较高，限制了其大规模生产和临床应用。需要进一步优化制备工艺，降低成本，使其更具市场竞争力。 |
参考文献
[1] Yang Shen, Wei Li, Zhixuan Zhou, Junchao Xu, Yuhang Li, Haiyan Li, Xudong Zheng, Sulai Liu, Xiao-Bing Zhang，Lin Yuan, Dual-Locked Fluorescent Probes Activated by Aminopeptidase N and the Tumor Redox Environment for High-Precision Imaging of Tumor Boundaries，Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202406332.
END
文案 | 陆细刚
排版 | 陆细刚
审核 | 陆细刚
发布｜姜笑南
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