胰腺导管腺癌(PDA)是一种侵袭性恶性肿瘤，通常在癌症晚期诊断出来。PDA细胞的特点是多种代谢紊乱导致活性氧(ROS)升高。通过多种机制促进癌变，包括半胱氨酸/蛋氨酸氧化、基因组不稳定和基质相互作用改变，但癌细胞会小心控制ROS水平，以避免有毒物质的积累。对细胞死亡的耐受性是癌症的一个公认的标志，它有助于肿瘤的发生和治疗耐药性。越来越多的证据表明，ROS信号可以决定对非凋亡形式的程序性细胞死亡的敏感性，如程序性死亡和铁死亡。

PDA细胞重组细胞器功能，导致铁利用率和ROS产生显著增加。这增加了细胞对铁致死亡的内在易感性，这种易感性被各种抗氧化机制所抑制，除非环境因素破坏防御系统的稳定。其中，谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)在其中起着最关键的作用，这是一种含硒半胱氨酸的蛋白(硒蛋白)，它利用还原型谷胱甘肽(GSH)作为辅助因子来解除脂质过氧化。由于明显缺乏转录调控，尽管其疗效不稳定且毒性升高，但仍可用于癌症治疗。诱导铁死亡已被证明可以抑制PDA的体外和体内生长，尽管也有相反的效果报道。

在生物体中，硒(Se)是一种微量元素，尽管存在硫，但仍能与半胱氨酸结合，生成硒代半胱氨酸。目前在人体中仅鉴定出25种硒蛋白，其中大多数与氧化还原稳定有关。硒的摄取和代谢影响铁死亡的易感性。细胞代谢途径参与了ROS相关铁死亡的防御。其中，甲羟戊酸途径(MVP)在PDA中上调，并产生一些自由基捕获类异戊二烯，减轻氧化应激。

MVP限速酶是一类高度选择性的药物，称为他汀类药物。尽管他汀类药物被广泛使用，但其抗肿瘤特性尚不清楚。更重要的是，他汀类药物的使用对癌症患者的益处微小，并且在体内不能充分引发治疗相关的肿瘤细胞死亡。在这里，我们扩展了先前的研究结果，并证明他汀类药物能升高PDA细胞中的ROS，并促进铁死亡。然后，我们发现了一种有机硒化合物，二苄基二硒化物(DBDS)作为一种铁死亡诱导剂，能够在体外和体内抑制PDA的生长。

铁死亡（Ferroptosis）：是一种新型程序性细胞死亡形式，为铁依赖性脂质过氧化物的积累所导致。铁死亡发生机制主要与铁代谢紊乱、氨基酸抗氧化系统失衡、脂质过氧化物集聚有关。

与正在进行感染性和自身免疫性疾病II/ III期临床试验的Ebselen或新合成的PhSeZnCl相比，DBDS显示出更强的抑制肿瘤细胞生长的能力（图2。有趣的是，这与改变细胞内硒的可用性无关，因为添加低微摩尔浓度的无机硒不会抑制-而是促进-细胞生长。总的来说，这些结果表明DBDS是一种具有有效的抗肿瘤活性，但尚不清楚。

结果观察到DBDS处理后红到绿的剂量依赖性荧光位移，这可以通过Ferrostatin-1或Anti-oxidant N-acetylcysteine (NAC) 共同处理来阻止(图3A)。这些数据表明，DBDS会引起PDA的铁死亡。

他汀类药物可以靶向细胞的“调节半影区”诱导铁死亡，而DBDS则直接攻击触发铁死亡的核心机制。由于这两种化合物在复杂的生化谱的相反边缘起作用，我们预计DBDS和辛伐他汀的联合治疗可能对细胞死亡具有附加作用，也许是协同作用。事实上，联合给药协同作用导致体外细胞活力降低(图3E)，并显著降低体内肿瘤生长(图3F)。在PDA细胞中的发现表明，二硒化物是一种新的铁死亡诱导剂，而MVP中间体是关键的铁死亡屏蔽抗氧化剂。

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文案 | 蒋蒋

排版 | 蒋蒋

审核 | 蒋蒋

发布｜姜笑南