心力衰竭（HF）是一种普遍且复杂的临床综合症，具有高发病率和高死亡率的特点。根据左心室射血分数（LVEF），HF患者被分为两大类：射血分数下降型心力衰竭（HFrEF）（LVEF < 40%）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）（LVEF ≥ 50%）。HFpEF的发病机制尚未完全明确，目前缺乏有效的治疗方法。因此，研究人员希望通过代谢组学研究，特别关注血浆中的肌醇水平，以探索其在HFpEF中的临床意义和预后价值。该研究旨在揭示肌醇在HFpEF中的变化情况，并评估其与患者预后的关联。

研究采用前瞻性队列研究设计，纳入了比利时和加拿大的HF患者和无HF参与者（Fig S1）。

通过血样分析，测量了参与者的血浆肌醇水平。研究使用统计分析方法，比较了HF患者和无HF参与者之间的肌醇水平差异，并确定了HF患者中肌醇水平的异常范围。

此外，研究还通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验，比较了不同肌醇水平组的HF患者的事件无发生生存率。通过Cox比例风险模型，确定了与主要终点事件（5年全因死亡或HF住院）相关的独立预测因子。同时，研究还评估了肌醇水平与估计的肾小球滤过率在预测HF患者预后中的附加预测价值。

比利时队列（发现队列）包括94例无HF患者，221例HFrEF患者和136例HFpEF患者。与无HF患者相比，HF患者年龄较大，心血管危险因素和合并症的发生率较高，有较低的血红蛋白浓度、较低的eGFR值和较高的空腹血糖水平。HF患者NTproBNP的中位浓度显著高于非HF患者。与HFrEF患者相比，HFpEF患者年龄较大，多为女性，有更多的合并症，如心房颤动、高血压和糖尿病，并且血红蛋白浓度较低，血糖较高，eGFR值较低。慢性肾脏疾病的比例在HFpEF中往往更高，尽管这没有达到统计学意义。

加拿大队列（验证队列）包括105例无HF患者，103例HFrEF患者和77例HFpEF患者。HF患者中位NTproBNP浓度显著升高，但总体上低于发现队列的测量值。

在比利时队列中观察到，HFpEF患者年龄较大，多为女性，并表现出更多的合并症，如心房颤动、高血压和糖尿病。然而，加拿大HFpEF患者较年轻，且多为男性，体重指数较高，eGFR值较高，糖尿病和缺血性心肌病的患病率高于比利时患者。

在发现队列和验证队列中，HF患者的肌醇中位数浓度均显著高于无HF患者。有趣的是，与比利时队列和加拿大队列的HFrEF患者相比，HFpEF患者分别表现出显著或有更高肌醇水平的趋势（Fig 1a-b）。

在两个队列中，超过50%的HFpEF患者处于最高肌肌醇水平，而HFpEF患者处于最低肌肌醇水平的比例不到20%。在无HF的患者中观察到相反的模式，而HFrEF患者在不同的肌醇分类中分布更均匀（Fig 1c-d）。

Fig. 1: Plasma myo-inositol (MYO) levels in no HF individuals and patients with HF from the Belgian discovery (a, c) and Canadian confirmation (b, d) cohorts. a and b, myo-inositol concentrations in no HF individuals, patients with HFrEF or HFpEF. Scatterplot of myo-inositol concentrations in no HF individuals, patients with HFrEF or HFpEF. Black line represents the median with interquartile range (IQR, P25–P75, where P stands for percentile). Statistical analysis by one-way ANOVA with Bonferroni’s post-hoc test; c and d, myo-inositol concentrations among the different patient subgroups (no HF individuals, HFrEF, and HFpEF). Plasma myo-inositol level groups (tertiles): black square: low myo-inositol level, corresponding to 1st tertile; light grey square: intermediate myo-inositol level, 2nd tertile; dark grey square: high myo-inositol level, 3rd tertile. Statistical analysis by global subgroup Chi-square test, (no HF vs. HFrEF vs. HFpEF) is presented. MYO, myo-inositol; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction.

未经调整的Kaplan-Meier无事件生存曲线，根据异常肌醇截点进行分层，显示只有在HFpEF患者中，随着肌醇水平的升高，无事件生存率显著下降（Fig 3a）。此外，样条曲线分析强调，连续的肌醇水平在HFpEF患者中可预测较差的临床结果，但在HFrEF患者中则不然（Fig 3b）。

为进一步检验肌醇水平的附加价值，构建多变量Cox回归基线模型，将体重指数、NYHA III类或IV类、利尿剂、糖尿病和COPD作为死亡率或HF住院主要复合终点的独立预测因子。在基线模型变量调整后，eGFR、肌醇≥69.8 μM和肌醇连续浓度为基线模型调整后的主要终点预测提供了额外的预后值（Fig 3c）。

     Fig. 3: Prognostic impact of high myo-inositol (MYO) levels in HF. a, Kaplan–Meier curves for the 5-year composite endpoint in patients with HFrEF (left) or HFpEF (right) according to abnormal cut-off of plasma myo-inositol defined in no HF individuals from the Belgian discovery cohort; b, Spline curves between continuous MYO levels and the hazard ratio of composite endpoint (composite of HF hospitalization and allcause mortality) in patients with HFrEF (left) or HFpEF (right). Dotted lines areas represent 95% confidence band; c, multivariable Cox regression, model for predicting the composite endpoint. BM, baseline model; HF, heart failure; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; HR, hazard ratio. HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MYO, myo-inositol.

为加强关于肌醇与纤维化之间联系的临床发现，研究进一步探索了它对分离的人类心脏成纤维细胞的影响。研究发现，SMIT1在整个心脏组织和分离的人心脏成纤维细胞中高表达。SMIT1的药理学和遗传学失效消除了分离的人心脏成纤维细胞中肌醇的积累，证明了它在肌醇处理中的核心作用。

本研究发现HF患者血浆肌醇升高与临床结果有关，具有临床意义和预后价值。肌醇浓度可以作为HF患者的诊断指标，并且与HF的严重程度和预后相关。

首次评估了HF患者血浆肌醇水平的临床意义和预后价值。此外，本研究还建立了肌醇浓度的正常范围，并将其与HF患者进行比较，为临床诊断和预后评估提供了新的指标。

首先，样本量相对较小，可能导致结果的偏差。其次，本研究只包括了比利时和加拿大的患者，可能存在地域性差异，结果的推广性有限。此外，本研究没有对肌醇的机制进行深入研究，需要进一步探索其在HF发病机制中的作用。

       根据本研究的结果，后续可能的研究方向包括：进一步研究肌醇在HF发病机制中的作用，探索肌醇与其他生物标志物的关联，以及评估肌醇作为治疗HF的潜在靶点的可行性。

理论意义在于揭示了肌醇在HF中的重要作用，并为HF的诊断和预后评估提供了新的指标。

实践意义在于可以通过监测肌醇水平来指导HF患者的治疗和管理，提高患者的预后和生活质量。

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