研究背景

严重皮肤药物不良反应（Serious cutaneous adverse drug reactions, cADRs）是一组罕见但可能危及生命的药物超敏反应，在累及皮肤的同时往往累及内脏器官。许多药物可引起严重的cADRs，但抗生素是最常见的触发因素之一。

相较于一般人群，老年人群服用抗生素的频率更高，抗生素的用量也更高。此外，高龄还存在多药治疗的情况，并可能导致各种并发症。这些合并症会增加患严重cADRs的风险并阻碍老年人群的疾病恢复，可能使器官功能受损如肾功能不全、肝病甚至恶性肿瘤等。

研究目的

尽管现有研究表明某些抗生素比其他抗生素更有可能引起 cADRs，但没有基于人群的研究来验证这一说法。因此该项研究主要探究了各类常用口服抗生素导致老年住院病人发生严重cADRs的风险程度，同时探讨了因抗生素治疗出现严重cADRs的入院患者的相关结局。

研究对象的纳入

该项研究使用了加拿大安大略省的行政健康数据库，纳入了2002年4月1日至2022年3月31日的病例数据，纳入标准为年龄≥65岁的严重cADRs患者，这些患者在研究期间至少接受了1次口服抗生素处方（60天内）。健康对照组的纳入标准为在指定的日期内没有因严重 cADRs 入院，但在60天内有抗生素处方的患者。在此纳入基础上开展基于人群的嵌套病例对照调查。

抗生素使用情况与就诊信息的确定

为确定纳入对象的抗生素使用情况，该项研究使用了安大略省药物福利数据库，该数据库包含所有≥65岁安大略省居民的门诊处方药数据。同时，为了确定急诊科（ED）就诊的严重cADRs情况，该项研究使用了加拿大健康信息研究所（Canadian Institute for Health Information, CIHI）的国家门诊护理报告系统，其中包含急诊患者就诊的诊断信息，并使用了CIHI出院摘要数据库以确定cADRs的住院治疗信息。

三、研究发现

抗生素使用种类与频率

该项研究纳入了21,758名患有严重cADRs的老年住院病人，以及87,025名匹配的对照组住院病人，两类调查对象的中位数年龄为75岁。研究结果表明，老年住院人群使用最多的抗生素为青霉素类（28.9%），其次是头孢菌素类（18.2%）、氟喹诺酮类（16.5%）、大环内酯类（14.8%）、呋喃妥因类（8.6%）和磺胺类药物（6.2%）。

抗生素与严重cADRs发生风险的相关性及住院结局

分析结果表明，大环内酯类药物导致严重cADRs的风险最低。与大环内酯类药物相比，磺胺类抗生素和头孢菌素类抗生素与严重cADRs的相关性最强，所致的cADRs的急诊就诊率及住院率最高。呋喃妥因类、青霉素类和氟喹诺酮类药物与严重cADRs的相关性较强。

图1 不同抗生素与严重cADRs发生风险的相关性

在研究期间，21,758 例患者中有 2,852 例（13.1%）得到抗生素治疗的患者在60天内因cADRs住院，有50例（1.8%）被明确诊断为患有cADRs的严重并发症，其中位住院时间为6天，9.6% 需要转入重症监护病房，5.3% 在医院死亡。

四、讨论总结

研究局限性

该项人群研究首次评价了门诊抗生素治疗导致严重cADRs的相对和绝对风险，以及抗生素治疗后与严重cADRs相关的发病率和死亡率。结果表明抗生素治疗导致的严重cADRs的发生率并不高（13.1%），由此产生的不良结局如严重并发症、重症监护及死亡等的发生率也很低。

但相应的，受到研究方法的限制，该项研究无法评价遗传因素的影响，而该因素被广泛认为是严重cADRs的重要危险因素。其次该项研究无法确定非处方药（如非甾体抗炎药）的使用，这些药物也可能导致cADRs。这些因素可能导致研究结果不准确。

综合这些影响因素以及严重cADRs较低的发病率，老年住院患者无需过度担心口服抗生素会造成严重的不良反应，导致病情恶化或出现并发症。

研究展望

常用抗生素中导致严重cADRs发生风险最高的呋喃妥因是老年人常用的抗生素，主要用于单纯性尿路感染的一线治疗，这一发现加强了对严重cADRs医院相关结局的理解，也为医护人员调整cADRs老年住院患者的治疗方案提供了相关的理论基础。