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PNAS丨基因突变致盲?探究ABCA4的表达与Stargardt黄斑变性
PNAS丨基因突变致盲?探究ABCA4的表达与Stargardt黄斑变性
STGD1型Stargardt病是一种遗传性视网膜退行性疾病,与突变的ATP结合盒,亚科A,成员4(ABCA4)基因有关。STGD1是幼年黄斑变性最常见的形式,发病于儿童时期至成年早期或中期,可导致进行性、不可逆的视力障碍和失明,然而目前尚无有效的治疗方法。2018年Tamara L. Lenisfa在线发表“Expression of ABCA4 in the retinal pigment epithelium and its implications for Stargardt macular deggeneration”的研究论文,该论文已被在国际知名医学期刊PNAS(Q1,IF=10.2)接收并在线发表。研究背景:隐性Stargardt病(STGD1)是一种由Abca4基因突变引起的遗传性致盲疾病,其临床特征为发病早,RPE中荧光脂褐素堆积,光感受器变性甚至致盲。ABCA4是光感受器外段(OS)上的一种翻转酶,它通过OS盘膜转运与磷脂酰乙醇胺结合的视黄醛。ABCA4 - / -小鼠和STGD1患者中ABCA4的缺失导致视网膜色素上皮(RPE)中脂褐素的积聚和光感受器的退化,导致失明。目前尚无针对STGD1的有效治疗方法,本研究提出假设ABCA4通常存在于RPE细胞的内溶酶体膜中。研究结果:图1. ABCA4在RPE中内源性表达。注:ABCA4以前被称为光感受器辐射蛋白RmP或ABCR,目前已知,人类的ABCA4基因有50个外显子,2273个氨基酸蛋白,分子量为256kDa,ABCA4基因转录一个大的特定的视网膜蛋白,即ABCA4蛋白,该蛋白几乎只存在于视网膜的视杆细胞的外节盘缘上,具有两个串联的区域,即氮端和碳端,每个区域各包含跨膜区(transmembrane domain,TMD)、糖基化胞外域(exocytoplasmic domain,EDC)和核苷酸结合结构域(nucleotide binding domain,NBD)各一个。图2. ABCA4与内溶酶体标记共定位。(A) 2岁野生型balb /c(上)和白化Abca4−/−(下)小鼠视网膜/RPE切片的代表性共聚焦图像与Abca4(红色)和LAMP1(绿色)抗体反应。注意,ABCA4和LAMP1在野生型RPE中共定位,但在OS中没有。在ABCA4−/−RPE细胞中也存在LAMP1,但不存在ABCA4的免疫反应性。(B) 5个月大野生型(129/Sv)(上)、Abca4−/−(中)和Mertk−/−(下)小鼠视网膜切片的代表性合并共聚焦图像,分别用Abca4(红色)和Rab5(绿色)抗体进行免疫染色。ABCA4和Rab5在129/Sv和Mertk−/−RPE细胞中均有共定位,如橙色信号所示。在Abca4−/−视网膜切片的RPE中,仅见Rab5免疫反应。白色箭头表示视网膜脱离,白色星号表示Mertk−/−视网膜由于光感受器变性而没有OS。(C)固定hfRPE细胞的代表性共聚焦图像,标记ABCA4(红色)(上)或内体CAV1(绿色)(中)抗体。(下)ABCA4和CAV1的共聚焦合并图像。图3.ABCA4在RPE- ABCA4-tg/ABCA4−/−小鼠的RPE中表达。(A) BALB/c、Abca4-/-和RPE-Abca4-tg/Abca4-/-小鼠(均为白化)视网膜和RPE匀浆的代表性免疫印迹与抗Abca4或α-微管蛋白的抗血清反应。神经视网膜总蛋白负荷为10 μg, RPE/eyecup匀浆为25 μg。(B)ABCA4-/-和RPE-Abca4-Tg/ABCA4-/-匀浆中ABCA4蛋白水平归一化为α-微管蛋白,并相对于野生型BALB/c水平呈现;每组6龄小鼠7只。(C)BALB/C(左)、Abca4−/−(中)和RPE-Abca4-Tg/Abca4−/−(右)小鼠视网膜切片的代表性共聚焦图像。RPE中ABCA4的免疫反应性(红色)- ABCA4 - tg / ABCA4−/−显示主要针对RPE的特异性。Abca4-/-和RPE-Abca4-Tg/Abca4-/-小鼠的os层均未被Abca4抗体染色。DAPI核染色为蓝色。图4.RPE-Abca4- tg /Abca4 - / -小鼠RPE中的类双维甲酸、自身荧光和脂褐素水平降低。(A-D)从3龄白化小鼠视网膜和RPE匀浆中提取类双维甲酸,采用正相高效液相色谱法进行分析。RPE/eyecup和神经视网膜提取物的代表性HPLC色谱图见SI附录,图S3。注意,RPE-Abca4- tg /Abca4 - / -小鼠RPE中所有类双维甲酸水平较低。(A)总A2E (A2E和反A2E之和)以每只眼皮摩尔表示。(B -D)全反式视黄醛二聚体PE (atRAL-Dimer-PE) (B)、A2PE- h2 (C)和A2PE (D)以每只眼的毫吸光度单位(mAU)表示。数据以mean±SD表示;每组5只;* p < 0.0001, ** p < 0.001;N /s,不显著。(E)使用488 nm激发激光器和500- 545 nm发射滤光片捕获的rpe -脉络膜-巩膜平面支架的代表性共聚焦图像。注意,与Abca4- / - RPE平片相比,RPE-Abca4- tg /Abca4−/−平片的自荧光强度(AF,绿色)降低。抗zo1染色显示RPE细胞边界(蓝色);细胞核用DAPI染色(蓝色);每组6龄小鼠3或4只。(比例尺,20 μm.) (F) 1岁BALB/c(左)、Abca4−/−(中)和RPE-Abca4- tg /Abca4−/−(右)白化病小鼠RPE细胞的代表性电镜图。箭头指向RPE细胞质内电子密度不均匀的多态脂褐质颗粒。BM,布鲁氏膜;N,细胞核。(比尺,2 μm.) (G)测量每100 μm2细胞面积的脂褐素颗粒分数,并从每只眼睛10个相邻的电镜图像中取平均值。数据以mean±SD表示;N = 5 ~ 9只/组;* p = 0.0186;** p < 0.001。图5.在RPE-Abca4-Tg/Abca4−/−和Abca4−/−小鼠中保留光感受器。(A)通过光学显微镜获得的1岁白化病小鼠的代表性视网膜图像。(B)每100 μm2细胞面积计算光感受器细胞核总数。注意,与Abca4-/-小鼠相比,RPE -Abca4- tg /Abca4 - / -小鼠的ONL细胞数量增加,表明光感受器变性部分恢复。数据以mean±SD表示;N = 5 - 9只/组;RPE-Abca4-Tg/Abca4−/−vs. Abca4−/−,*P = 0.0319;Abca4−/−vs. BALB/c, **P < 0.0001;RPE-Abca4-Tg/Abca4−/−vs. BALB/c, P = 0.0061。图6所示。ABCA4在RPE内溶酶体膜中的功能。(A)正常RPE细胞。在紫红质蛋白水解过程中释放的11cRAL在光腔表面与PE缩合形成11-顺式- n -视黄醛-磷脂酰乙醇胺(11c-N-ret-PE),后者经过异构化形成全反式(at)和11c-N-ret-PE的混合物。两种N-ret-PE异构体都被ABCA4翻转到细胞质表面,其中Nret-PE的水解是由细胞视黄醛结合蛋白(CRALBP)结合11cRAL或视黄醛脱氢酶11型(RDH11)将atRAL还原为atROL的质量作用驱动的。atROL由RPE视觉循环处理,通过卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)酯化生成全反式视黄醇酯,如全反式视黄醇棕榈酸酯(atRP), RPE65异构化生成11-顺式视黄醇(11cROL),视黄醇脱氢酶5型(RDH5)氧化生成11cRAL,并与CRALBP结合。11cRAL使RPE细胞在邻近的光感受器OS中再生视觉色素。(B)Abca4−/−突变型RPE细胞。ABCA4 - / -小鼠或STGD1患者的RPE内溶酶体中缺乏ABCA4会导致视黄醛的清除延迟,从而导致游离视黄醛和N-ret-PE浓度升高。这导致atRAL或11cRAL与N-ret-PE二次缩合形成类双维甲酸。研究小结:ABCA4在RPE细胞中表达,并且至少部分ABCA4−/−表型是由RPE表达的ABCA4的缺失引起的。除了光感受器外,RPE细胞也应该作为abca4介导的视网膜变性的治疗靶点。重要性:隐性Stargardt黄斑变性(STGD1)和锥杆营养不良是由ABCB4基因突变引起的。ABCA4蛋白是光感受器细胞中的一种翻转酶,有助于消除视黄醛,一种有毒的视觉光产物。在这里,我们发现ABCA4在小鼠视网膜色素上皮(RPE)中也存在,其丰度约为神经视网膜中的1%。在RPE中表达ABCA4而在光感受器细胞中不表达ABCA4的转基因小鼠显示,在ABCA4 - / -小鼠和inSTGD1患者中观察到的脂褐素积累和光感受器变性均部分恢复。这些观察结果表明,theRPE中的ABCA4可以阻止ABCA4−/−小鼠以及STGD1患者的光感受器变性。相关信息:光感受器细胞外段膜盘中包含视色素,正常膜盘不段更新,在视网膜色素变性和某些视网膜病变时,外段膜盘的更新可能出现障碍。信源:Tamara L, Lenis,Jane, Hu,Sze Yin, Ng et al. Expression of ABCA4 in the retinal pigment epithelium and its implications for Stargardt macular degeneration.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 2018, 115: 0.参考文献1. Wald G (1968) Molecular basis of visual excitation. Science 162:230–239.2. Rattner A, Smallwood PM, Nathans J (2000) Identification and characterization of all-trans-retinol dehydrogenase from photoreceptor outer segments, the visual cycle enzyme that reduces all-trans-retinal to all-trans-retinol. J Biol Chem 275:11034–11043.3. Quazi F, Lenevich S, Molday RS (2012) ABCA4 is an N-retinylidene-phosphatidylethanolamineand phosphatidylethanolamine importer. Nat Commun 3:925.4. Sun H, Nathans J (1997) Stargardt’s ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments. Nat Genet 17:15–16.5. Allikmets R (1997) A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet 17:122.6. Maugeri A, et al. 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2024-09-10
音乐带来了什么?
音乐带来了什么?
“音乐”和人类几乎是共存的,甚至在语言没有出现的时候,音乐就已经存在于人类的生活之中,更不用说短视频如此迅速发展的今天,背景音乐频繁地出现,快速地刺激着我们的感官。与此同时越来越多的研究开始探索音乐对人类疾病的治疗效果,希望从这个古老的活动中发现新的治疗希望。本文介绍了音乐的本质以及音乐对人类的神经究竟产生了哪些影响,目前音乐治疗相关的内容,让大家对生活中习以为常的音乐有更多地注意和了解,努力让听音乐这件事更有益于身心健康。关键词音乐 神经系统 医疗一.什么是音乐日常生活中几乎每个人都会主动或是被动地接触到音乐。语言、音乐和噪音同样经由耳朵传入我们的大脑,但我们仍然可以分辨出哪些是音乐哪些是噪音,虽然人们会因为听音乐的喜好不同,而评论某些音乐的播放为“噪音”,但不得不承认得是在很大程度上我们可以对“什么是音乐”达成共识。1.1声音和音乐的关系 我们都知道声音是由物体振动产生,不同声音的响度和音调,振幅不同,语言的使用也会发出声音但较为特殊得是音乐具有四个物理属性:长短、强弱、高低、音色,显然在声音的基础上多出了许多规律,变化,在一定时间内较为连续。音乐是一种通用语言,它弥漫在大多数人的生活中,可以唤起过去的记忆和感受,可以对我们的情绪产生积极的影响,可以强烈地唤起和点燃强烈的情感,可以建立或加强社会联[1]。它以一种口头语言无法表达的方式促进了情感的表达。这延伸到潜意识中被压抑的情绪[2],简单得说,声音为音乐提供了基础素材,音乐的存在使得声音更具有情感,可以唤醒听者的情绪,对大脑的更多区域产生影响,因此科学家希望从这种影响中寻找一些治疗疾病的方法。1.2噪音和音乐的区别与言语或音乐不同,凡是干扰人们休息、学习和工作等不需要的声音,统称为噪声,超过50分贝就会影响睡眠和休息,70分贝以上会干扰谈话,影响工作效率。越来越多的证据表明,环境噪声暴露对公众健康的非听觉影响:增加高血压和心血管疾病的发病率,并损害学童的认知能力。长期90分贝以上会导致听力损伤,听力损失导致在日常生活中无法理解言语会对社会产生严重影响。它还会影响认知表现,降低对任务的注意力。如今对噪声引起的毛细胞和神经损伤的分子机制的了解已经大大增加,预防和治疗药物可能在10年内问世[3]。二.人类乐感的生物学基础在动物世界中,人类并不是唯一能够发出音乐和声音的动物。其他哺乳动物(海豹、鲸鱼、海豚、长尾鼠和长臂猿)和许多鸣禽都能够学习和创作音乐。人之所以能听到声音并对音乐或噪音作出区分是因为我们具有特殊的生理结构。声波通过外耳和中耳传到内耳的耳蜗。耳蜗将声波产生的压力波的能量转化为神经脉冲,然后传递到大脑。传导是通过位于基底膜上的耳蜗感觉毛细胞的运动发生的,这些毛细胞产生电化学信号。声刺激启动一个从基底向基底膜顶端的行波,高频声音在耳蜗底部达到最大振幅,低频声音在耳蜗顶端达到最大振幅。耳蜗的张力异位组织被完美地保存下来,并传递到上升听觉通路的每一级[1]。显然人类的大脑已经进化到可以适应音乐,音乐也成为了一种社会工具。音乐学习始于母亲的子宫,并在出生后非正式地继续[4],由于婴儿在子宫里习惯于听声音,音乐可能会让他们在出生后感觉更舒适[5]。有研究表明,在保温箱里的早产儿在听音乐时表现出更强的抵抗力和更少的健康并发症。由于两个半球之间更大的相互作用,音乐家的大脑表现出更高的半球间传输速率。经常练习乐器会对大脑结构产生影响,进而对我们的行为和能力产生影响[6]。音乐能力构成了人类思想/大脑中的资源,它使人类有可能获得理解世界上任何音乐习惯的能力,只要给予适当的输入。实现音乐能力的个体差异比实现语言能力的普遍差异更大[7]。随着人类社会越来越依赖于他们的社会网络来狩猎和生存,理解他人的情绪和精神状态开始变得越来越重要。音乐性将转化为一种交流和社会纽带的手段。随着两足行走的发展和颈部的变化(喉部的下降和声道的延伸),发声变得更宽、更悦耳。尼安德特人可能已经发展出一种使用肢体和声音的原始音乐语言;“嗯”(整体的、多模态的、操纵的、音乐的、模仿的)系统和歌舞逐渐发展,成为社会生活的基础。大约在20万至5万年前,祖先的交流方式分化为两种形式,即我们现在所说的音乐和语言。语言已经成为信息传递的主要方式,而音乐仍然是一种情感交流和增加社会联系的手段[1]。人们普遍认为,非人类动物的歌唱只是为了交流,而人类的歌唱也可以起到纯粹娱乐的作用[8]。三. 音乐与神经生物学语言和音乐构成了人类最复杂和最具特色的两种听觉运动功能。事实上,音乐可以提高许多认知任务的表现,可能对患病的大脑有有益的影响大量研究表明,音乐影响情绪,因为它与大脑的奖励系统密切相关。因此,我们可以假设,对音乐和大脑之间关系的深入研究可能有助于揭示思维是如何工作的,以及情绪是如何产生的,并可能改善神经系统疾病患者以音乐为基础的康复方法。然而,心灵与音乐联系的许多方面仍有待探索和启发[1]。3.1音乐活动对神经的影响音乐也许是最古老的人类活动之一。许多科学家的研究至少在一定程度上揭示了音乐与大脑之间的复杂关系。研究表明,大脑在不断变化和生长,因此可塑性越高,这个器官就越健康[9]。大脑中有处理复杂声音的区域,有处理语言和音乐的句法元素的区域,有处理意义的区域,有处理情绪的区域,而额叶具有执行控制的功能。小脑也主要参与节奏处理,小脑变性患者的音高辨别能力受损[10]。大脑中并没有一个独特的音乐区域。学习和演奏音乐可以改变大脑功能,并可能改善其他认知领域的表现,比如对语言、注意力、学习和记忆很重要。此外,许多研究表明,音乐可以减轻压力,改善情绪,因为它改变了大脑的化学成分,因为它激活了奖励系统,释放了多巴胺和其他神经递质[11]。经常使用乐器对大脑有积极的整体影响,音乐对工作和情感发展的好处对听者和表演者都有影响,演奏者除了花更多的时间与音乐接触外,还必须发展乐器演奏的技巧和态度,这些技巧和态度可以作为适当情绪控制的工具。它强调积极倾听、专注、纪律、责任、一致性和情感表达,乐器练习的好处与投入的时间和开始练习乐器的年龄成正比,如果音乐发展在更早的年龄开始,好处会更大[6]。在进化过程中,音乐还在社会聚集中扮演了重要的角色。事实上,集体音乐和唱歌会增加大脑中催产素的产。这种肽与抗利尿激素一起由下丘脑的神经元产生,并通过脑下垂体进入血液循环。这两种激素,除了它们的外围作用(分娩时子宫收缩和乳腺排出乳汁作为催产素;抗利尿激素的体液平衡),作用于大脑调节社会行为,特别是性动机、母亲对孩子的依恋和伴侣关系[12]。也就是说,这两种激素调节哺乳动物和人类的依恋和联想行为,因此也调节社会关系。因此,这可能是音乐对社会凝聚力和归属感所起作用的神经化学解释[13]。当音乐和认知任务先后出现时,听音乐可以诱发积极情绪,提高唤醒水平,并改善随后的认知处理。事实上,这种促进效应在空间任务中得到了证实[14-17]。但当音乐和认知任务同时出现,背景音乐的存在增加了阅读理解过程中神经处理的难度。我们的发现可以根据有限能力理论和分心假说来解释,这表明个人的注意力资源是有限的,同时进行的任务会争夺可用的注意力。当所需资源超过可用资源时,任务就会相互干扰。在本研究中,由于背景音乐的存在可能会占用注意力资源,导致用于完成阅读理解的注意力资源减少,从而导致句子整合困难。与没有情感触动的背景音乐相比,感人的背景音乐可能会提高参与者的兴奋程度[18]。另一方面,认知加工过程中对注意力资源的竞争也可能是导致情绪唤醒失败的原因[19]。值得注意的是,并不一定要听音乐才能激活许多与音乐处理有关的区域。简单地思考它就足够了[20]。音乐激活了与奖励和愉悦系统有关的结构,即中皮质边缘系统(位于中脑、腹侧纹状体和伏隔核、杏仁核、眶额皮质和前额皮质以及海马的多巴胺能核)。特别是杏仁核和海马体,杏仁核是一组相互连接的核,在情绪行为和动机的处理中起主要作用[21],海马体在巩固陈述性记忆方面很重要,在大鼠、小鼠和人类的大脑中,海马体被证明会因音乐而发生化学变化,并得到其他大脑区域(前额叶和额叶皮层的关联区域[22] 。是参与处理音乐情感内容的关键站点。杏仁核参与对声音和音乐的情感价值的粗略解码,而海马体处理更复杂的声音和音乐情感,并可能在基于记忆和上下文关联的音乐情感解释中发挥重要作用。3.1.1不同音乐类型对神经的影响音乐主要是通过影响人们的情绪从而起到激活更多脑区的效果。在播放快乐音乐时,在腹侧和背侧纹状体、前扣带、海马旁回和听觉关联区发现血流信号对比度增加。在悲伤的音乐中,海马体/杏仁核和听觉关联区域的血流信号反应增加。中性音乐的呈现与脑岛和听觉关联区血流信号反应的增加有关。研究结果表明,对音乐作出反应的情绪处理网络整合了腹侧纹状体和背侧纹状体,这两个区域涉及奖励体验和运动,前扣带对目标注意力很重要以及内侧颞区用于情绪的评估和处理[23]。研究表明,听音乐可以影响大脑的发育和神经可塑性,从而提高学习和记忆能力,尽管这些影响取决于所研究的物种和所提供的音乐类型[24]。音乐刺激会激活大脑中还会以不同的水平释放多巴胺和与愉悦相关的神经递质,如血清素、去甲肾上腺素、内啡肽、褪黑素或肾上腺素.此外,由音乐引起的多巴胺的强烈释放可以触阿片类物质释放,这与快乐的表现有关。反过来,阿片系统强烈刺激中脑多巴胺神经元[25]。因此,多巴胺活动可以解释为什么一个人会有动力继续听一段音乐,而伏隔核中多巴胺释放和阿片信号的关联可以解释听音乐时的愉悦体验[26]。随着奖励的增加,纹状体和听觉皮层之间的功能连接也会增加,这表明对即将到来的声音的预测与听觉区域内的信息处理有关。这些事件是由个人从过去的经验中构建的,可以用来预测未来的(音乐)经验[22,27]。这些相互作用可能部分解释了为什么对音乐的偏好存在巨大的个体差异,因为每个人都有独特的聆听历史。3.2音乐对神经系统的干预在整个医学史上,音乐扮演了一个突出的、相互交织的角色。例如,公元前2000年的亚述人记录了用音乐来抵消恶灵的影响[28]。在古希腊,阿波罗被尊为音乐和治疗之神[29]。柏拉图在他的苏格拉底对话“Politeia”中雄辩地阐述了音乐对健康的有益作用[30]。此外,《旧约》记载了扫罗王通过大卫的七弦琴的舒缓声音从“恶灵”那里得到安慰[31]。音乐的重要性贯穿了整个中世纪,成为欧洲医学教育的重要组成部分[32]。在19世纪后期,对音乐治疗潜力的认识导致了广泛的研究努力[33]并将其融入医疗实践[34]。音乐与医学的深度融合催生了表演艺术医学,这是一门职业医学学科,致力于解决表演艺术家遇到的健康问题的病因、治疗和预防[35]。3.2.1镇痛早在1960年,就有来自牙科手术的记录表明音乐和噪音可以诱导止痛效果[36]。作为干预手段的音乐可以缓解术后和手术过程中的疼痛[37-39],甚至可以缓解临床中的难治性疼痛[40,41]。因为不同类型的音乐甚至是自然的声音都可以在相同程度上缓解疼痛[42]。然而,它是如何工作的仍然未知。在人类接触音乐时,多个大脑区域的活动发生了变化,这些区域介导了疼痛的处理[43-46]。当我们的大脑被音乐和无害的显著听觉刺激所影响时,我们的大脑就会被音乐和无害的显著听觉刺激所影响[47,48]。因此,丘脑可能是听觉-体感处理的桥梁。然而,精确的细胞类型特异性组织和丘脑回路介导声音诱导镇痛的功能在很大程度上仍然未知[49]。负责处理声音引起的镇痛的神经回路长期以来一直是难以捉摸的。患有慢性疼痛的患者参与了集体或个人唱歌。那些独唱的人经历了一些疼痛缓解,而“团体歌手从每一种慢性疼痛中都明显受益”柯林斯说。这一观察结果与催产素有关,这是一种促进积极情绪的激素。他们中的许多人都是慢性疼痛减轻的老年人。他们的催产素水平上升了。可能是通过支配喉部肌肉的神经回路唱歌有一种运动精神。你在屏住呼吸。你在发出声音。你还刺激了迷走神经[50]。3.2.2干预神经系统疾病在音乐刺激大脑时伴随着一系列的身体反应,包括血压的变化、心率和呼吸的变化以及皮肤的电反应[5]研究表明,音乐有助于情绪调节[51],有利于积极的情绪状态[22]。由音乐引起的情绪通常是积极的[52],音乐疗法是基于这一前提,因为情绪对自主神经系统以及激素和免疫系统都有直接影响[53]。音乐对认知方面的影响也得到了证明,因为音乐处理所需的认知功能有利于记忆的发展[54],以及改善慢性病患者的沟通[55]。这些影响在短期内是可见的,但尚不清楚它们是否会持续更长时间。此外,一个有趣的方面是,是音乐引起的情感,而不是音乐本身,促进了恢复[6]。参加36周音乐课程的儿童与参加戏剧课程的儿童相比,智商有所提高[56]。有趣的是,在音乐节目中练习唱歌的孩子比那些弹钢琴的孩子智商有更大的提高。在随后的研究中,分配到音乐和绘画组的儿童在训练前后6个月接受测试,上过音乐课的孩子在阅读和语言感知能力上有所提高,而上过绘画课的孩子则没有这种改善。在接受过音乐训练的儿童中,这些行为增强伴随着与音乐和语言相关的特定事件相关的潜在成分的振幅变化,初级听觉皮层[57]、布罗卡区和额下回,以及小脑和顶叶上叶区域。这些结构上的差异在那些从小就开始训练的音乐家身上表现得更为明显。因此展现出音乐的干预在促进慢性中风失语症患者和完全非语言自闭症儿童的语言输出方面的治疗潜力。这两种疾病的特点都是语言产生的明显损伤,这些干预措施(针对中风患者的旋律语调疗法(MIT)和针对自闭症儿童的听觉运动映射训练(AMMT))的效用可能在于我们对大脑中如何处理音乐和语言的理解。大量的神经成像研究表明,音乐和语言共享大脑网络[22],积极和强化的音乐训练可能有助于语言的恢复和习得。旋律和节奏可以激活失去的神经功能,例如,不能说话的病人可能仍然能够唱歌,失去肌肉神经控制的病人可能会有节奏地流畅地移动。据报道,中风患者每天听音乐不仅对情绪有积极影响,而且对言语记忆和注意力的恢复能力也有积极影响。有迹象表明,即使在阿尔茨海默病的晚期或最严重阶段以及不同类型的痴呆症中,听音乐的乐趣也可能被保留下来。最近的一项功能磁共振成像研究表明,这种保存可能是由于长期音乐记忆部分独立于其他记忆系统,并依赖于前扣带和前补充运动区域的选择性激活[58]。四. 总结与展望几乎每个人都可以在不同类型的音乐中找到情感的出口,除了欣赏音乐可以带来一些精神上乃至生理上的疗愈效果以外,参与音乐任务的大脑区域的适应性可能对数学表现有影响,因为涉及符号表征的心理操作的共享神经资源[59],音乐也能够调动情感,理解情绪和理性的技能,它使学习理解和管理情绪以促进个人幸福成为可能[6]。基于现有的音乐对各种疾病治疗效果的基础,并且音乐治疗几乎没有副作用,科学家可以进一步研究音乐活动涉及到的具体神经通路,明确音乐究竟如何发挥治疗作用,怎样将作用发挥地更好。参考文献[1]Carla 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2024-09-05
Nature子刊丨工程线粒体—肿瘤疫苗新平台
Nature子刊丨工程线粒体—肿瘤疫苗新平台
INTRODUCTION•✦研究介绍✦•迄今为止,大多数肿瘤疫苗候选物未能取得临床进展,原因是缺乏有效的抗原递送和佐剂。2024年8月20日,四川大学魏霞蔚团队在《Cellular & Molecular Immunology》(IF=21.8)上发表了题为《Engineered mitochondria exert potent antitumor immunity as a cancer vaccine platform》的研究论文,构建出一种线粒体工程平台,用于递送丰富的有效抗原和佐剂,激活强大的抗肿瘤免疫,有效的解决了这一问题。研究背景Background线粒体:一种具有原核生物特征的特殊细胞器,含有各种损伤相关分子模式 (DAMP),如用于TLR9/STING的mtDNA,能够有效激活免疫。从癌细胞中分离的线粒体很容易被树突状细胞 (DC) 吞噬,从而激活先天性和适应性免疫,产生强大的抗肿瘤效果。鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC):是线粒体基质酶的细胞质合成前体,通过其NH2-末端前导肽锚定在线粒体上。使用OTC的线粒体定位信号肽,可实现外源或内源抗原导入线粒体,构建具有充足天然佐剂来源的DC靶向递送系统。该研究旨在利用编码抗原序列和OTC前导序列的慢病毒载体,建立一个线粒体工程平台,生成富含抗原的线粒体作为肿瘤疫苗。体内实验表明,含有模型抗原卵清蛋白(OVA)和酪氨酸酶相关蛋白2(TRP2)的工程线粒体 (OVA-MITO 和TRP2-MITO) 有效募集和激活了DC,诱导了肿瘤特异性免疫,该过程涉及TLR2 通路及其脂质激动剂,即来自线粒体膜的心磷脂(CL)。该研究表明,工程线粒体是承载有效抗原和免疫佐剂的优质载体,可以优先靶向局部DC并发挥强大的适应性肿瘤免疫。这种通用的疫苗平台,可根据疾病种类携带对应的抗原,具有强大的临床应用的潜力。HIGHLIGHTS•✦研究亮点✦•1构建了一种通用的工程线粒体疫苗平台,可递送丰富的有效抗原和佐剂,可根据疾病类型更改抗原种类。2揭示了TLR2和CL在免疫激活中的作用。RESULTS•✦研究结果✦•一、模型抗原富集线粒体疫苗平台的构建和效果评价以OVA或TRP2为模型抗原,构建含有OTC前导序列和选定长度抗原序列的线粒体导向抗原质粒,通过慢病毒载体感染筛选获得稳定表达模型抗原的B1-F10细胞系(B16OVA和B16TRP2)。荧光结果表明,模型抗原在线粒体中定位富集(Fig.1)。从B16OVA和B16TRP2细胞中提取线粒体,制备成肿瘤疫苗OVA-MITO和TRP2-MITO。在小鼠治疗性和预防性模型中, OVA-MITO和TRP2-MITO 都显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期,表现出强大的抗肿瘤效果。Fig.1二、工程线粒体疫苗的免疫激活作用体内实验表明,OVA-MITO实现了皮肤和引流淋巴结中DC的重分布,增加了淋巴结中的DC,并加速了对OVA-MITO的吞噬,有效激活了DC,其DC成熟标志物CD80、CD86、CD40和MHC II的表达水平均显著上调。(Fig.2A-I)与基于DC的肿瘤疫苗联合使用时,OVA-MITO脉冲DC疫苗显著抑制了肿瘤生长,并延长了小鼠的生存期,显示出强大的抗肿瘤能力。(Fig.2J-K)Fig.2进一步流式结果表明,OVA-MITO疫苗能显著增加细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和OVA特异性CD8+ T细胞的数量,降低抑制性免疫细胞的浸润,增加Granzyme B和IFN-γ的分泌,增强CTL的杀伤能力。此外,OVA-MITO处理增加了小鼠脾脏中记忆T细胞的比例,表明工程线粒体疫苗促进了免疫记忆的形成。(Fig.3)Fig.3三、工程线粒体疫苗免疫激活的机制研究将TLR2基因敲除小鼠的树突状细胞与线粒体一起孵育,结果表明, IL-6、TNF-α 和 IL12p70 的显著减少,标志物CD80、CD86、CD40和MHC II的表达水平也降低。与野生型小鼠相比,TLR2敲除还降低了工程线粒体疫苗在预防和治疗性肿瘤模型中的抗肿瘤效果。(Fig.4)Fig.4体外实验表明,CL与DC共培养能显著诱导DC成熟,且TLR2敲除的DC在CL刺激下,DC成熟标志物表达几乎无变化。(Fig.5A-C)使用CL下调(siCrls1)的 TRP2-MITO 治疗 B16F10 模型小鼠,结果发现,CL的下调显著减弱了TRP2-MITO的抗肿瘤效果。此外,与对照组相比,添加外源CL的TRP2-MITO增强了TRP2-MITO的治疗效果,甚至延长了小鼠的生存期。(Fig.5D-I)以上结果证明,来自线粒体的CL通过TLR2通路促进DC活化、激发抗肿瘤免疫,这与工程线粒体疫苗的抗肿瘤作用密切相关。Fig.5DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究表明,工程线粒体肿瘤疫苗平台通过导入指定抗原,在对应的肿瘤模型中取得了强大的抗肿瘤治疗效果。疫苗通过CL和TLR2通路发挥免疫激活作用,诱导了强大的适应性免疫。此外,该工程线粒体肿瘤疫苗平台生产方便、副作用小、安全性高,值得在临床试验中进一步研究。未来,工程线粒体可以作为开发传染病预防性疫苗的抗原递送平台。参考文献[1] Luo, J., Mo, F., Zhang, Z. et al. Engineered mitochondria exert potent antitumor immunity as a cancer vaccine platform. Cell Mol Immunol (2024). END文案 | 木玲排版 | 姜笑南审核 | 姜笑南发布|姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们,获取生命科学学界前沿|促进更多的学术交流与合作业界前沿|促进更快的产品创新与应用政策前沿|促进更好的治理实践与发展我们期待你的加入RECRUIT投稿联系:欢迎加入世界生命科学大会,探索生命医学新未来。添加微信请备注(单位-专业-姓名)
2024-09-03
阿尔兹海默病丨如何科学诊断和分期?
阿尔兹海默病丨如何科学诊断和分期?
•✦阿尔兹海默病的概述✦•阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种复杂的多因素神经系统退行性疾病,俗称“老年痴呆”,是最常见的痴呆类型,占所有痴呆病例的60-70%。其临床特征表现为隐匿性起病,逐渐出现记忆力减退、认知功能下降及运动障碍等症状,并且伴随着一系列的精神症状。AD已经成为老年人死亡的第四大主要原因,仅次于心血管疾病、肿瘤和卒中。根据《中国阿尔茨海默病报告2024》,2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数将近1700万例,我国AD及其他痴呆的患病率为1194.2/10万,年龄标化患病率为900.8/10万;死亡率为34.6/10万,年龄标化死亡率为30.9/10万。我国AD及其他痴呆的患病率、死亡率等随着年龄增加不断上升,且女性的相关数据高于男性,其中女性的患病率(1558.9/10万)、死亡率(47.4/10万),高于男性的患病率(846.3/10万)、死亡率(22.5/10万)。•✦阿尔兹海默病的发病假说✦•阿尔兹海默病确切的发病机制尚不明确,目前有多种假说,其中影响较广的是β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)假说和tau蛋白假说。除了这两种假说之外,还有胆碱能假说、谷氨酸能假说、炎症假说、微生物-肠-脑轴假说、氧化应激假说、金属离子假说和异常自噬假说。AD的核心病理特征是细胞外Aβ蛋白异常沉积(形成斑块)和细胞内神经纤维缠结(即tau蛋白异常磷酸化)。图1 阿尔兹海默病的发病机制假说•✦阿尔兹海默病的诊断与分期✦•2024年,美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)发布了最新的AD诊断和分期指南《阿尔茨海默病诊断和分期的修订标准(2024年)》,本次修订是自2018年以来的首次更新,修订的主要原因是:美国监管部门批准了针对阿尔茨海默病的靶向治疗药物,以及临床上在阿尔茨海默病的生物标记物方面取得了重要进展。2024年7月28日,《自然-医学》杂志发表了Clifford R.Jack Jr团队对2024年修订的深度解读。重点分为3个方面:1. 明确定义AD是一种生物过程阿尔茨海默病(AD)被定义为一种生物过程,阿尔茨海默病的神经病理改变(AD neuropathologic change, ADNPC)在无症状时已开始。此定义强调了AD的隐匿性和早期检测的重要性。研究表明,淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的病理变化可能在症状出现前十几年就开始累积。因此,早期生物标志物检测可以在患者尚无明显症状时识别出患病风险,进行早期干预。2. 通过生物学手段而非临床症状来定义和诊断AD,并将AD相关生物标志物分为3类:新标准认为不能仅凭临床表现来诊断阿尔茨海默病,因为其他疾病也可能表现出阿尔茨海默病相关的症状,因此,新标准强调通过特征性生物标志物来确诊阿尔茨海默病,并将阿尔茨海默病相关生物标志物分为3类:1)神经病理变化的核心生物标志物:指用于特定识别阿尔茨海默病的生物标志物;2)疾病发展过程中非核心生物标志物:指非阿尔茨海默病特征性生物标志物,但其在疾病的发病机制中仍占据重要地位,如炎症标志物、免疫激活生物标志物等;3)与非阿尔茨海默病共有的常见病理标志物:包括脑血管疾病、神经元α-突触核蛋白疾病生物标志物等。其中核心生物标志物又可以分为核心1类标志物和核心2类标志物,其中核心1类生物标志物可以用于诊断阿尔兹海默病;核心2类标志物可以用来提示阿尔兹海默病的进展风险和程度。图2 阿尔兹海默病相关生物标志物分类3. 提出综合的生物学和临床分期方案新标准制定了两种分期方法:1)生物标志物分期:基于生物标志物的分期方法,将AD分为4个生物阶段,这有助于更精确地识别疾病的发展阶段。2)临床阶段分期:根据患者认知障碍的程度,将AD划分为7个临床阶段,这种细分有助于医生更准确地评估患者的病情,并制定相应的治疗计划。图3 阿尔兹海默病生物标志物分期图4 阿尔兹海默病临床阶段分期新修订标准对阿尔茨海默病的诊断和分期方法进行了重大更新,随着疾病诊疗方式的不断精确,为未来的临床治疗和研究提供了新的框架和更多的可能性,并未开发新型的治疗策略提供支持。同时,新标准也引发了对临床实践、患者权益和伦理问题的深入思考,在不同国家和地区,AD的生物学诊断和分期标准可能存在临床实践上的差异,但有效的治疗始终依赖于精确的临床诊断和分期。•✦阿尔兹海默病治疗药物✦•迄今为止,还没有能够治愈阿尔兹海默病的特效药,绝大多数临床上使用的药物只能改善症状,但不能有效延缓AD进程。根据《中国阿尔茨海默病蓝皮书》,目前我国国家药品监督管理局批准用于治疗AD的一线药物包括胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐、卡巴拉汀等,以及N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂美金刚。2019年国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请,用于治疗轻度至中度AD。2024年1月仑卡奈单抗(lecanemab)注射液获国家药品监督管理局批准上市,用于治疗由AD引起的MCI和轻度痴呆,该药是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性β-淀粉样蛋白(beta-amyloid,Aβ)的一种人源化免疫球蛋白lgG1单克隆抗体,可减少Aβ斑块沉积。一项包括中国在内的全球多中心Ⅲ期临床试验Clarity AD研究表明,早期AD患者使用仑卡奈单抗注射液后脑内Aβ负荷大幅度降低,有效延缓疾病进展。在临床上其他辅助药物包括奥拉西坦、吡拉西坦、脑蛋白水解物、银杏叶提取物片等用于协同治疗多种原因导致的老年期痴呆,但缺乏高质量的循证医学证据。针对AD引起的精神和行为症状,可选择非典型抗精神病药(奥氮平、利培酮、喹硫平等)以及5-羟色胺类药(西酞普兰、丁螺环酮等)治疗。2024年7月2日,礼来(Lilly)宣布,其阿尔茨海默病新药Donanemab(多奈单抗)获得FDA批准,用于治疗早期症状性AD,包括轻度认知障碍(MCI)患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。该药也成为FDA批准的第三款减缓AD进展的药物(第一款是Aducanumab单抗 (已退市),第二款是lecanemab单抗)。多奈单抗的一个优势是无需永久使用,只要淀粉样斑块清除后即可停药。在临床研究中,超过一半患者在第一年内完成了治疗,72%的患者在18个月内完成治疗;同时研究发现,多纳单抗能够使记忆力和思维能力下降的速度降低超过20%,且证据表明,治疗越早开始,获益越大,特别是在大脑中与阿尔茨海默病相关变化较少的人群中,这种改善更为明显。因此,对阿尔兹海默病进行科学诊断和分期十分重要,更早更准确的进行诊断,就能更早的开始治疗。图5 阿尔兹海默病治疗药物•✦阿尔兹海默病相关风险因素✦•《世界阿尔兹海默病2023》报告,强调痴呆症的“可改变”风险因素。根据《柳叶刀》的最新报告:在一生中控制好12个风险因素可以推迟或预防40%的痴呆症病例,这12个风险因素分别为:早期受教育较少、中年听力下降、高血压、肥胖、吸烟、抑郁、社交孤立、缺乏运动、晚年(65岁及以上)患糖尿病、中年饮酒过量、头部受伤以及晚年接触空气污染。图6 阿尔兹海默病相关风险因素•✦展望✦•随着人口老龄化的加剧,AD及相关痴呆在我国的患病率和发病率均不断上升。AD的治疗仍然是一个世界性难题,但随着科学研究的不断深入(对AD发病机制进行更充分研究)和药物研发技术的不断进步(针对特异性靶点进行药物开发)以及诊断和分期标准的不断精确,我们有理由相信未来对于AD的诊断会更加精确,也会出现有效的治疗药物。对于患者及家属而言,保持积极乐观的心态、关注最新研究进展、合理安排治疗和护理计划是应对AD的关键。参考资料: [1] Zhang J, Zhang Y, Wang J, Xia Y, Zhang J, Chen L. Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):211.[2] Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169.[3]《中国阿尔茨海默病报告2024》[4]《中国阿尔茨海默病蓝皮书》[5]《世界阿尔兹海默病2023》[6] 药渡数据库END文案 | 叶如枫排版 | 叶如枫审核 | 叶如枫发布|姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们,获取生命科学学界前沿|促进更多的学术交流与合作业界前沿|促进更快的产品创新与应用政策前沿|促进更好的治理实践与发展我们期待你的加入RECRUIT投稿联系:欢迎加入世界生命科学大会,探索生命医学新未来。添加微信请备注(单位-专业-姓名)
2024-09-02
Nature丨从功能到环路到分子全方位解析哮喘发生机制
Nature丨从功能到环路到分子全方位解析哮喘发生机制
重点收集:之前的研究表明外周迷走神经感觉神经元和传出神经在气道张力的控制中发挥作用,但哮喘相关神经环路的中枢神经核团的身份仍然不明确。2024年7月10日,加州大学圣地亚哥分校孙欣团队在Nature杂志上发表了题为Brainstem Dbh+neurons control allergen-induced airway hyperreactivity 的文章,首次完整描述了大脑如何响应肺部过敏原刺激,并控制气道过度收缩。基于团队前期对肺内部神经元投射多样性的研究, 研究人员借助病毒追踪、光学成像、化学遗传学和单细胞转录组学等前沿技术,在脑干中发现了一组特定的神经元,在过敏原引起的气道收缩反应中至关重要。抑制这些神经元可以显著阻断肺部对过敏原的反应,防止哮喘发作。主要内容:1、背景:当我们通过视觉,听觉,触觉,味觉,嗅觉等来感受外部世界时,我们的神经系统其实也在不断监控我们身体的内部状态。内感受是由外周神经系统和中枢神经系统相互作用完成的,通常被动感知自动运行状态,发生异常时候则会上升到主动感知的意识层面。肺从我们第一次呼吸就开始工作,自此不停歇。在肺部,由于接触刺激物而引发气道收缩是一种生理反应。气道收缩由包裹气道的平滑肌收缩驱动,而平滑肌富含丰富的神经。在哮喘患者中,接触过敏原会导致气道收缩加剧,也称为过度反应 (airway hyperereactivity) 或哮喘发作,阻碍呼吸并可能危及生命。2、确定核团:研究人员让小鼠反复吸入屋尘螨干粉过敏原,发现位于脑干孤束核中的神经元被特异性的激活。进一步研究发现,NTS神经元的激活依赖于肥大细胞 ,白细胞介素4 和迷走神经。3、筛选亚型:结合单核RNA测序 分析和RNAscope的实验,研究人员证明位于NTS的Dbh神经元被选择性激活。4、功能证明:当抑制这些神经元的活性可以显著阻断肺部过敏原诱发的气道过度收缩,防止哮喘发作。反之,激活这类神经元的活性则会诱发气道过度收缩。借助病毒追踪的方法,研究人员发现位于nTS的Dbh 神经元直接投射到疑核 (the nucleus ambiguus, NA)。NA神经元的活性对肺部过敏原引起的气道过度收缩同样至关重要。5、分子水平探究:Dbh基因转录翻译为多巴胺β-羟化酶,将多巴胺转化为去甲肾上腺素。在小鼠脑干NA核团定点注射去甲肾上腺素受体的特异性拮抗剂可显著阻断肺部过敏原诱发的气道过度收缩,证实了去甲肾上腺素是连接位于脑干NTS的Dbh神经元和 NA 神经元的重要神经递质。基于这些发现,研究人员首次在解剖、分子和功能水平绘制了一幅完整的肺脑相互作用的神经图谱。6、后记:根据最新数据,全球约有2.62亿人患有哮喘。目前,哮喘主要通过吸入类固醇来治疗,不仅不特异,而且伴有很多副作用。这项研究揭示了调节气道过度收缩的神经环路的功能节点,结合非侵入性神经调节方法,为将靶向神经调节作为特异性控制哮喘症状的方法提供了可能性。参考文献[1] Su, Yujuan., Xu, Jinhao., Xu, Jinhao., Zhu, Ziai.,  & Chin, Jisun.. (2024). Brainstem Dbh neurons control allergen-induced airway hyperreactivity. Nature.END文案 | Joshua排版 | 姜笑南审核 | 姜笑南发布|姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们,获取生命科学学界前沿|促进更多的学术交流与合作业界前沿|促进更快的产品创新与应用政策前沿|促进更好的治理实践与发展我们期待你的加入RECRUIT投稿联系:欢迎加入世界生命科学大会,探索生命医学新未来。添加微信请备注(单位-专业-姓名)
2024-08-29