经过三年对全球 COVID-19 数据的全天候跟踪，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins）在2023年10月3日停止了新冠资源中心的运作，但这些定格许久的数字仍然“触目惊心”。这些庞大的数字背后，是疫情中无数伤痛的瞬间如果你在网络搜索“后疫情时代”，你会看到这样的解释：“后疫情时代”指全球新冠疫情得到有效控制之后，社会、经济、文化等各个方面进入一个新的发展阶段的时期。并且，你会看到大量针对但不局限于以下话题的分析和报告：增强卫生健康意识加速数字化转型转变工作模式调整供应链和经济模式关注心理健康重启国内外旅游……好在新冠疫情已经过去，我们迎来了“后疫情时代”。但，这真的是一个“后疫情时代”吗？当我们的社会巨轮冲出新冠制造的阴霾，我们对新冠病毒的了解不断增加，迷雾散去后，或许我们看到的是一个更加清晰的——新疫情时代最新消息近期，多国报道KP.2 为当前主要的新冠病毒变种，专家预警夏季病例可能会增加，这使得持续的监测和疫苗接种工作变得更加重要。1什么是KP.2变异株？KP.2是新冠病毒奥密克戎JN.1变异株的第三代亚分支，也是JN.1变异株中具有较强传播优势的一个亚分支，于2024年1月2日在印度采集的样本中首次监测到。2月以来，由于KP.2在全球流行毒株中的占比增长较快，世界卫生组织于5月3日将KP.2列入“需要监测的变异株”。目前尚未检索到KP.2的致病力和免疫逃逸能力较当前流行的JN.1变异株发生明显改变的报道。2KP.2变异株的流行情况如何？图片来源: https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions目前，JN.1变异株仍为全球优势流行株。KP.2亚分支在全球流行毒株中的占比逐渐增加，从1月上旬的0.16%增长至5月上旬的14%左右。近期，美国KP.2亚分支流行程度相对较高，截至上一流行周，KP.2占比为28.2%。3KP.2从何处进化而来？KP.2（JN.1.11.1.2）变体是JN.1的后代，同时带有 S:R346T 和 S:F456L两个Spike RBD位点突变，截至2024年5月，该变体正在多个地区迅速扩散。其进化关系如下图所示：4我国开始流行KP.2变异株了吗？我国现阶段的主要流行株构成比排在前三位的为JN.1.16、JN.1.18和JN.1.4，3月11日首次从广东本土病例中监测到KP.2变异株。截至5月14日，在我国本土病例中共监测到25条KP.2序列。每周报告的本土序列中KP.2占比在0.05%~0.30%之间，目前处于较低水平，但随着多个国家流行峰起势，人员国际流动频繁，要加强做好自身防护。5KP.2变异株的风险研判国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏发文称，新冠病毒处于持续的变异中，但仍很难突破奥密克戎家族。未来我们仍然会强化对新冠以及其他呼吸道病原体的监测，出现新病毒亚型将是常态，无需过度担忧。英国华威大学病毒学家、分子肿瘤学教授Lawrence Young表示，我们担心这个KP.2会在夏天引起一波感染。早期证据表明，KP.2似乎比以前的亚株更具传染性，但现在判断它是否更危险还为时过早。美国传染病专家罗伯特·墨菲博士表示，虽然症状和严重程度似乎与之前的新冠病毒毒株大致相同，但新变种似乎更具传染性。墨菲敦促公众了解新冠疫苗注射的最新情况，特别是那些因该病毒而出现严重并发症的风险较高的人。未来，我们将继续与新冠病毒交锋，新冠善变易流行，但相信我们一样可以灵活应变，因敌制胜！大家记得保持良好个人卫生习惯，科学佩戴口罩，坚持规律作息，保证健康饮食，提高机体免疫力。 参考报道原文《每日经济日报》：新冠变异株KP.2突袭多国 张文宏最新发声！我国3月首次监测到 是否引发新一次感染高峰？END文案 | 张亮、夏诞排版 | 夏诞审核 | 夏诞发布｜姜笑南

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background在过去的二十年里，越来越多的研究开始阐明性别对BMI和肥胖症、情绪障碍和抑郁症、HIV和非传染性疾病等疾病的影响。在未来生物研究中适当考虑性别也逐渐成为常规——尤其是随着分子遗传学、生物医学工程和人工智能为更适合个人需求的治疗开辟了可能性。METHODS•✦研究方法✦•研究指标Outcomes该文参考2021年全球疾病负担研究(GBD)，比较了1990年至2021年期间全球七个世界地区10岁以上个人疾病负担的20个主要原因中女性和男性的疾病严重程度（DALY率），DALYs计算为YLDs与YLLs的总和加权，其中YLLs为每10万人的死亡人数乘以死亡年龄的全球标准预期寿命，YLD为疾病或伤害的综合患病率和持续时间。调查范围Seven Regions本调查适用于204个国家和地区从幼儿到95岁以上的20个标准年龄段的女性和男性。根据收入和流行病学概况分为七个区域：中欧、东欧和中亚；高收入国家；拉丁美洲和加勒比；北非和中东；南亚；东南亚、东亚和大洋洲；以及撒哈拉以南非洲。本分析侧重于全球七个地区中每个地区的健康模式，探索不同生命阶段的女性和男性之间疾病负担的差异。见图1.图1. 2021年全球女性和男性DALYs前20个原因的全球排名，年龄标准化（10岁及以上）FINDINGS•✦研究发现✦•1按地区差异分析全球来看女性比男性最常见的疾病是腰痛。我们发现，在南亚女性每10万人比男性多478.5[95%CI 346.3–632.8]，性别差异最严重。在所有地区中，女性与男性相比所面临的精神障碍负担更高，比如抑郁症和焦虑症，这种差异在高收入地区的国家最为明显。头痛疾病、其他肌肉骨骼疾病和痴呆症的相对和绝对负担在世界所有地区的女性中都更高。而死亡率（YLL）是导致男性DALY率较高的主要原因，全球七个地区内男性因COVID-19死亡的人数都要比女性多，道路伤害和心脏病紧随其后，特别是在拉丁美洲和加勒比地区以及南亚，男性因道路伤害造成死亡的情况尤为突出。图2. 2021年女性和男性之间DALY率（每10万人口）的全球和区域绝对差异，年龄标准化（10岁及以上）2按年龄层划分道路伤害和精神类疾病的性别差异在生命早期就已开始。在全球范围内在25-49岁女性中，女性在精神、神经和肌肉骨骼疾病方面的差异加剧。除新冠肺炎外，25-49岁人群中观察到的女性超出男性的最大绝对差异是撒哈拉以南非洲的HIV/AIDS。随着年龄的增长，两性之间在腰痛和其他肌肉骨骼疾病的差异持续扩大。另外，在最老年龄组阿尔茨海默氏症和其他类型的痴呆症成为女性的主要疾病负担。相比之下，男性在缺血性心脏病、肺癌和慢性肾病的差异在幼年（10-24岁）时很小，但在一生中持续扩大。而道路伤害一直是个特例，从10岁到49岁，男性在所有地区都承受着更高的DALY比率，只有在老年时有所减少。图3. 2021年，各年龄组女性和男性的全球DALY比率（每10万人口）和95%的UI3时间推移下的变化在1990年至2021年期间，对于这20种疾病来说，女性和男性年龄标准化DALY率之间的全球差异模式随着时间的推移是相对稳定的，但HIV/AIDS出现了巨大的时间差异，从一开始没有明显的性别差异到后来女性患病逐渐低于男性。图4. 1990年至2021年期间，女性和男性之间全球绝对差异的时间模式（每10万人口），年龄标准化（10岁及以上）DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究总结1从1990年到2021年，女性和男性之间存在持续的健康差异。我们特别强调了全球女性和男性在各个生命阶段的多样化和不断变化的健康需求，包括女性与发病率相关的条件负担较高，以及男性的新冠肺炎和道路伤害的不成比例负担。2这些发现强调了在卫生系统战略规划中采用生命历程方法的重要性。有效设计和实施卫生系统战略需要了解性和性别之间的复杂相互作用，以及健康的其他社会决定因素。3随着全球人口老龄化，只有通过协调一致的、有性别知情的战略，认识到男性和女性在不同生命阶段面临的独特健康挑战，才能实现人人享有公平和健康未来的进展。参考文献[1] Patwardhan V, Gil GF, Arrieta A, Cagney J, DeGraw E, Herbert ME, Khalil M, Mullany EC, O'Connell EM, Spencer CN, Stein C, Valikhanova A, Gakidou E, Flor LS. Differences across the lifespan between females and males in the top 20 causes of disease burden globally: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Public Health. 2024 May;9(5):e282-e294. doi: 10.1016/S2468-2667(24)00053-7. PMID: 38702093; PMCID: PMC11080072.PROFILEVedavati Patwardhan美国加利福尼亚州圣地亚哥加州大学性别平等与健康中心科学家，跨学科和定量研究人员研究重点是妇女经济赋权、整个生命过程中健康方面的性别差异，以及对低收入和中等收入国家现金转移支付等以女性为中心的政策干预措施的评估。END文案 | 杨思洁排版 | 夏诞审核 | 夏诞发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

图1INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background　　嗅觉属于人类五大感官之一，是我们最常视为理所当然的感觉，作为哺乳动物进化中最古老的感觉，嗅觉与躯体感觉一起，在听觉和视觉通路开始与大脑接触之前，对新生儿的健康起到至关重要的影响。　　2024年5月9日，瑞士苏黎世大学Theofanis Karayannis教授团队在顶刊《Science》上发表了相关研究的最新文章。（图1）研究意义Significance研究的立意在于，研究人员猜测小鼠鼻腔化学感觉可能对皮层活动和体感觉系统有更强的影响，这种影响发生在其他感觉模式参与多感觉处理以及高阶皮层区域被纳入电路动力学之前。　　通过对小鼠的解剖和功能研究，研究人员发现出生后第一周内，嗅觉驱动的活动扩散到大部分的大脑皮层，并增强了初级胡须体感皮层（wS1）的胡须触发激活效应。这种效益在动物成年后消失，这与嗅觉皮层到wS1的兴奋性连接丧失相一致。通过对新生小鼠进行嗅觉剥夺，然后在成年小鼠中进行电生理和行为研究，研究人员确定了一个关键的短暂调节期，即通过鼻化学感觉信息对wS1的感官驱动动力学和触觉进行发育调节。这项工作揭示了一个跨模态的关键性窗口，即触觉功能的成熟是嗅觉依赖性的。METHODS•✦研究方法✦•解剖学方法Anatomy通过使用逆行示踪病毒（如AAV-CAG-EGFP-retro）和化学染色剂来追踪和标记神经元连接。这些方法可以用于确定嗅皮质与初级触须体感皮层之间的长程连接，并观察这些连接在发育过程中的变化。功能性方法Functional通过急性跨颅宽场钙成像实验和多电极记录来观察气味刺激引起的神经元活动。这些方法可以用于检测气味信息在新生儿和成年小鼠中的传播和处理。行为学方法Behavioral通过硅探针记录和多感觉刺激来观察气味对触须激发活动的影响。这些方法可以用于探究气味对触觉处理的影响，以及气味剥夺对成年小鼠触觉发育的影响。FINDINGS•✦研究发现✦•①气味诱发的信息传播　　在成年小鼠中，气味信息从嗅球(OB)传播到嗅皮质，但其在新生小鼠中的路径尚不清楚。因此，研究人员首先研究了在听觉和视觉信息接触皮层的之前和之后，气味诱发活动在背外侧运动前皮层以及初级体感区的进展。　　研究人员让小鼠在突触体相关蛋白25 (Snap25)启动子(Snap25- 2a -GCaMP6- D)的作用下，在所有脑神经元中表达钙指示剂(GCaMP6)，随后在postnatal day 3  (P3) 至P7和P23至P40处进行了急性经颅宽场钙成像实验。　　空气或气味(2-庚酮或薄荷)通过特定的气味传递系统传递到小鼠的鼻孔。通过测量钙指示剂(ΔF/F)的荧光变化，发现气味信息在新生儿中传播到大部分皮层，而在成年小鼠中仅传播到有限的区域。在分析wS1的信号时，发现气味是导致其激活的原因，在成年小鼠中，反而具有抑制作用。（图2）图2随后，研究人员使用相同的气味刺激模式在OB和wS1同时进行了体内多电极记录。通过分析胡须刺激下的局部场电位(LFP)和电流源密度(CSD)分布，确定了wS1的不同皮层分层。发现是气味导致了LFP的下降，并因此激发了新生小鼠的wS1，而没有引起峰值活动。相比之下，成年动物的wS1的任何层中，空气和气味刺激在LFP或多单位活动(MUA)方面没有差异。这些结果进一步表明鼻腔化学感觉信息在新生儿中传播到wS1，诱导阈下激活，这一现象在成年小鼠中不存在。（图3）图3②气味信息刺激新生小鼠的wS1　　由于观察到气味刺激对wS1的影响是阈下的，研究人员接着探索了气味刺激对wS1中胡须诱发活动的影响。　　研究人员模拟了一个自然的场景，先后刺激嗅觉和胡须系统。新生小鼠宽视场钙成像显示，与变相的单独胡须刺激相比，气味-胡须联合感觉刺激引起wS1钙活性显著提高。这种超线性气味增强效应(OEE)表明，wS1中处理新生儿的气味和胡须信息的是相同神经元。　　研究人员又使用硅探针，对麻醉和清醒的P3至P7小鼠的wS1进行记录。MUA分析显示，气味刺激增强了新生小鼠皮层L2-3层和L4层的胡须诱发活动。在P23至P40的成年小鼠中，宽视场钙成像和硅探针记录未显示wS1的OEE，但在L5峰后期观察到抑制作用。与成年小鼠的MUA结果一致，spike-sorting分析显示，与Air+W刺激相比，Odor+W刺激下调的神经元更多。实验表明，在小鼠出生后的第一周，气味诱导的动作可以达到wS1，并增强其胡须诱发的激活。但这种兴奋的跨模态气味-胡须相互作用是短暂的，在成年小鼠中消失。（图4）图4③嗅觉和wS1之间的短暂发育联系　　随后，研究人员重点关注新生小鼠嗅觉皮层和wS1之间潜在的远程连接，以挖掘瞬态OEE的潜在基础。在wS1中注射了逆行腺相关病毒(AAV-CAG-EGFP-retro)，其中的EGFP是增强的绿色荧光蛋白，并在功能检查的两个发育时间点(P3至P7和P23至P40)评估了进行中的连接。在wS1的P0至P1阶段注射AAV，并对P6至P7阶段的组织进行分析后，可以在嗅觉皮层[前梨状皮质(APC)、后梨状皮质(PPC)和外侧鼻内皮层(LEC)]中观察到GFP标记的神经元。相同条件的成年小鼠，只有在LEC中观察到少量荧光标记的神经元。（图5）图5　　通过对P3和P7小鼠注射病毒，再分析P10和P13的组织，检测这些连接丢失的时间过程。发现从出生后第一周到成年，梨状皮质(APC和PPC)的神经元比例急剧下降至几乎为零。LEC中神经元的比例随着年龄的增长44.71%增加到98%。因此，在出生后的前3周，梨状皮质与wS1的连通性发生了最大的变化。研究人员还使用更快的逆行化学染料示踪剂重复连接映射，显示梨状皮质到wS1的连接在P15时消失。总体追踪结果显示，梨状皮质到wS1的远程连接在出生后第一周出现，在出生后第二周结束时消失。相比之下，从LEC到wS1的连接在测试的各个年龄段都保持不变。　　随后研究了梨状皮质与wS1之间连通性逐渐丧失的原因。在P1和P4时在wS1中注射逆行的AAV-GFP或荧光金，在P22和P26时分别检测。对这些时间点的组织分析显示，所有嗅觉皮质区域的神经元数量都减少了。这些结果表明，发育性的连通丧失是由于wS1-梨状神经元在出生后的前2周内的发育性细胞死亡，并不仅仅是轴突连接丧失。（图6）图6④OEE的消失　　接下来评估了提供这种连接的神经元类型。　　考虑到在出生后的第一周内，由于膜转运蛋白KCC2的缺失和氯离子浓度梯度的差异，γ-氨基丁酸释放(GABAergic)神经元可以诱导兴奋而非抑制。选用tdTomato标记了所有GABA能神经元(Dlx6Cre-Ai14系)的小鼠，在P3时向wS1注射荧光金，并分析P7的组织，发现梨状皮质中没有荧光金阳性神经元与tdTomato共标记。这表明梨状皮质中投射wS1的神经元是非GABA能神经元。　　接下来测试了局部wS1 GABA能神经元是否参与新生儿OEE。在P3至P7小鼠的wS1中应用GABAA受体拮抗剂(gabazine)，同时进行硅探针记录和多感觉刺激。gabazine的应用增加了wS1中单独刺激胡须诱发的活性，但在L2-3或L4中都没有消除OEE。这些结果表明，GABAA受体在wS1出生后第一周内介导了体内的整体抑制作用，而不介导新生小鼠观察到的OEE。因此，实验表明，谷氨酸能梨状神经元对wS1的兴奋性输入可能是OEE的关键。此外，研究人员在体外全细胞膜片钳模式下观察到的结果与gabazine的体内实验一致。　　进一步验证这一结果，研究人员在新生小鼠的梨状皮质中注射了河豚毒素（TTX），以阻断动作电位，从而急性沉默了嗅觉梨状皮质的活动，结果发现wS1中由气味和触须刺激引起的响应减弱。结果表明，直接从梨状皮质到wS1的谷氨酸能输入驱动了新生小鼠wS1中的OEE。（图7）图7⑤剥夺新生小鼠嗅觉导致成年小鼠体感觉缺陷　　研究人员将新生小鼠一侧鼻孔阻塞一周，并进行了成年小鼠的硅探针记录。结果发现，早期（P0-P1）阻塞小鼠在wS1上层（L2-3和L4）的神经动态范围较小。　　进一步的行为学实验表明，早期阻塞的成年小鼠在触须基础的纹理区分任务中表现较差，尤其是在使用受嗅觉剥夺影响的触须时。　　这些结果表明，早期生活中的鼻化学感觉信息对于设置wS1上层的正确触须驱动神经动态尖峰范围至关重要。（图8）图8DISCUSSION•✦研究讨论✦•　　在本次研究中，研究人员发现在嗅觉和体感初级皮质区域之间的短暂连接具有强烈的相互作用，在整套感官发育之前，这是体感发育敏锐性的关键节点。       研究不仅揭示了哺乳动物大脑中动态发育的跨模态相互作用的存在，还强调了嗅觉在哺乳动物大脑中与多感觉模式交互作用的动态发育过程中发挥的初级作用，以及其在感觉处理成熟中的关键角色。参考文献[1] Linbi Cai et al.A nasal chemosensation–dependent critical window for somatosensory development.Science384,652-660(2024).DOI:10.1126/science.adn5611PROFILETheofanis Karayannis神经科学副教授和脑研究所联合主任。他在希腊雅典大学学习药学，并在英国牛津大学MRC解剖神经药理学部门完成了关于皮质中间神经元的博士论文。作为美国纽约大学医学中心Gord Fishell实验室的博士后研究员，他致力于发育中的皮质回路中中间神经元的突触整合和神经发育障碍，亦是 NARSAD 奖和 ERC 启动补助金的获得者。END文案 | 姜笑南排版 | 姜笑南审核 | 夏诞发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

点击上方蓝字，关注我们INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background肥胖会导致预期寿命缩短、生活质量下降和各种代谢相关疾病。众所周知，患肥胖症相关的疾病个体风险，存在很大差异。但个体患肥胖相关疾病的风险并不能简单地用肥胖程度（例如BMI指数或者体脂率）来解释。有各种研究都观察到一部分肥胖者，患上肥胖相关心血管疾病的风险明显较低，因此提出了代谢性健康的肥胖（metabolically healthy obesity, MHO）概念。MHO与代谢不健康的肥胖（metabolically unhealthy obesity, MUO）相比，异位脂肪（主要是内脏和肝脏）的沉积更少，腿部脂肪分布更多，皮下脂肪组织的扩张性更好；胰岛素敏感性和非肥胖健康人没有差异，胰岛β细胞功能更好；心肺功能更好。但是，目前仍然缺乏明确的MHO和MUO的临床区分标准。研究目的Objectives更好地了解并识别MHO肥胖患者的代谢特征，将真正的MHO患者与MUO患者区分开来，具有重要的生理和临床意义，可以帮助识别导致肥胖和心脏代谢疾病之间联系的关键代谢途径。METHODS•✦研究方法✦•研究评估了20名代谢健康肥胖成年人（MHO; 正常空腹血糖和三酸酯、口服葡萄糖耐量、肝内三酸酯含量和全身胰岛素敏感性）、20名代谢不健康肥胖成年人（MUO; 糖尿病前期、肝脏脂肪变性和全身胰岛素抵抗）和15名代谢健康瘦成年人的多器官系统代谢功能。测量指标_研究对比了MHO人群与MUO人群的100多种心脏代谢指标以及脂肪组织和骨骼肌中的基因表达，包括：（1）身体成分和脂肪分布；（2）心血管结构和功能；（3）血浆脂蛋白；（4）特定的血浆脂肪因子和细胞因子；（5）对葡萄糖摄入的代谢反应（血糖、胰岛素动力学和β细胞功能）；（6）24小时连续血糖、高血糖素、非酯化游离脂肪酸（NEFA）、甘油三酯和胰岛素浓度以及胰岛素动力学；（7） 尿液8-异构前列腺素（用于评估氧化应激）；（8）肝新生脂肪生成情况（DNL）；（9）胆固醇合成率；（10）腹部皮下脂肪组织甘油三酯合成率；（11） 腹部皮下脂肪组织和骨骼肌转录图谱；（12）骨骼肌二酰甘油（DAGs）和神经酰胺水平（它们可能是胰岛素抵抗的介质）。进一步地，该研究使用降维和分类算法，全面评估MHO和MUO的代谢特征。FINDINGS•✦研究发现✦•发现1患者差异数据表明，与MUO患者相比，MHO患者：（1）腹部脂肪组织减少了40%，大腿脂肪组织增加了25%;（2）24小时血浆代谢物浓度降低（葡萄糖[RST 15%]、NEFA [RST 20%]、甘油三酯[RST 50%]）;（3）由于胰岛素分泌降低和胰岛素清除率增加，MHO患者24小时血浆胰岛素浓度降低50%;（4）致动脉粥样硬化性血脂异常的血浆标志物较低（包括较低的VLDL-胆固醇、小致密的LDL颗粒和载脂蛋白B浓度以及较高的血浆HDL-胆固醇浓度）;（5）肝脏从头脂肪合成和胆固醇合成率降低50%;（6）胰岛素β细胞功能更强（葡萄糖刺激的胰岛素分泌敏感性更强）;（7）全身、肌肉和肝脏胰岛素敏感性提高2倍；（8）两组之间肾功能、24小时血浆胰高血糖素浓度、血压、动脉硬度、心脏结构/功能和心肺适应性没有差异。发现2机制探究进一步地，作者探索了调控MHO和MUO不同代谢状态的几种可能机制，可能与保护MHO患者免受MUO组观察到的胰岛素抵抗降低有关。研究发现与MUO组相比，MHO组有：（1）更高的血浆脂联素浓度；（2）更低的氧化应激水平（24小时尿8-异前列腺素）；（3）更低的骨骼肌神经酰胺含量（尤其是线粒体神经酰胺）；（4）降低的血浆PAI-1浓度；（5）与细胞外基质（ECM）重塑和炎症有关的脂肪组织基因的表达减少，而参与脂肪生成和脂肪细胞褐变的基因的表达增加；（6）参与支链氨基酸分解（BCCA）代谢、线粒体结构和氧化功能的骨骼肌基因的表达增加。DISCUSSION•✦研究讨论✦•MHO患者的改变1骨骼肌生物学发生了改变（神经胺含量降低，参与支链氨基酸（BCAA）分解和线粒体结构/功能的基因表达增加）；2脂肪组织生物学改变（参与炎症和细胞外矩阵重塑的基因表达减少，参与脂肪生成的基因表达增加）;3有着更低的24小时血糖、胰岛素、非酯脂肪酸和三酸酯;4有着升高的血浆脂联素和降低的血浆PAI-1浓度;5氧化应激水平较低。这篇研究提供了MHO和MUO患者之间心脏代谢结果差异的综合生理图谱，并确定了脂肪组织和骨骼肌生物学上的差异，这些差异可能参与肥胖相关代谢异常的发病机制。总之，身体脂肪分布的差异（腹部内脂肪组织减少，下半身脂肪组织增加），血浆脂联素和PAI-1浓度，氧化应激，胰岛β细胞功能，骨骼肌生物学（神经酰胺含量降低，参与线粒体结构和功能的基因表达增加），24小时血浆底物（葡萄糖，NEFA和甘油三酯）和胰岛素浓度，以及脂肪组织生物学（参与炎症和ECM重塑的基因表达减少，脂肪形成相关基因的表达增加）都是鉴别MHO和MUO的关键因素，这些因素有助于维持肥胖患者的代谢健康状态。这篇研究为肥胖相关代谢紊乱提供了丰富的治疗靶点选项，可以帮助MUO患者呈现出代谢健康的特征。参考文献[1] Petersen MC, Smith GI, Palacios HH, et al. Cardiometabolic characteristics of people with metabolically healthy and unhealthy obesity. Cell Metab. 2024;36（4）:745-761.e5. doi:10.1016/j.cmet.2024.03.002PROFILESamuel Klein华盛顿大学医学院医学和营养科学教授sklein@wustl.eduKlein教授主要研究是关于使用基础和临床研究工具来评估细胞、组织和全身系统性代谢情况，以在人体受试者体内，验证基础生理和临床相关假设。他的实验室专门致力于了解与人类肥胖相关的代谢功能的病理生理变化，以及减肥在改善肥胖相关代谢异常方面的益处的机制。END文案 | 李颖排版 | 夏诞审核 | 夏诞发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background苔藓虫的次生代谢产物Securines和Securamines是一类具有细胞毒性的生物碱，它们复杂的化学结构中包含多个氧化环和活性官能团。自1996年首次从苔藓虫Securiflustra securifrons中分离出Securamines A和B以来（如图1A所示）[1]，这些化合物的结构复杂性一直是化学合成的重大挑战。尽管其结构相对小巧，但它们包含不稳定的顺酰亚胺、新戊基次级烷基氯、碱性卤代咪唑和不稳定的卤代吲哚残基，这些特性使得合成工作异常艰难。研究意义SignificanceSecurines、Securamines的合成不仅对合成化学具有重要意义，而且对于理解这些生物碱的生物合成途径、生物活性和潜在的药物应用同样重要。这些生物碱的合成研究有助于开发新的抗癌药物，因为它们显示出显著的细胞毒性[2]METHODS•✦研究方法✦•研究亮点美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组提出了一个灵活的反应途径，通过模块化组装、连续氧化光环化和后期官能团修饰，成功合成了八种Securines、Securamines的代表性天然产物。1模块化组装：通过模块化组装，可以根据不同的目标分子调整合成策略。2连续氧化光环化：利用光化学和氧化反应的结合，实现了关键的环化反应。（见图1C-1E）34后期官能团修饰：在合成路线的后期对官能团进行精确调控，巧妙地规避了早期引入反应性官能团所带来的问题，提高了合成效率。MicroED分析：使用微晶电子衍射（MicroED）技术对中间体的结构进行了确证，这是一种新兴的结构鉴定工具。合成路线展开逆合成分析：小组设想N5-苄氧甲基（BOM）Securamine A（14）可能作为图1A中所示三种不同分离产物的共同前体，并且14可以通过环化异构化反应从异构的α,β-不饱和γ-内酰胺15衍生而来[3,4]。α,β-不饱和γ-内酰胺15是通过酸介导的氯化和12元大环内酯16的骨架重构，随后还原硝基化合物来制备的。大环内酯可以由β-酮膦酸酯17、醛18和碘乙酰胺（19）三个模块组装。这一策略避免了在序列的早期引入反应性的吡咯吲哚残基，并通过一种反转位移引入氯官能团，这在之前的研究中曾遇到阻碍[5,6]。此外，大环16可能在控制烯酰胺几何构型方面起到战略性作用，通过改变酮膦酸酯17并进行后期的外围修饰，这条路线可以适应于Securamines C（4）、G（5）或I（6）的合成。FINDINGS•✦研究发现✦•合成合成路线的关键步骤1模块组装1.BOM保护：商业可得的4-乙腈基咪唑20，与钠氢化物(NaH)和苄基氯甲基醚(BOMCl)反应，以80%的产率得到N1-BOM异构体21。 2. 甲基化：将21在叔丁醇钾(KOtBu)和碘甲烷(CH3I)的作用下进行甲基化，以94%的产率得到α-季碳腈22。3. 选择性溴化：22与苄基三甲基溴化铵(BnN(CH3)3Br3)反应，以69%的产率得到C5-溴咪唑23。4. Stille偶联：C5-溴咪唑23与烯基锡试剂24通过钯催化的Stille偶联反应，以92%的产率得到烯醇醚25。5. 溴化和还原：烯醇醚25经过去质子化和四溴化碳(CBr4)溴化，得到C2-溴咪唑，再通过Schwartz’s试剂还原得到醛18。6. 烯基化偶联：β-酮磷酸酯17与醛18通过Masamune-Roush烯基化反应偶联，以91%的产率得到α,β-不饱和酮26。7. 大环前体合成：α,β-不饱和酮26经过烯醇醚的水解和碘乙酰胺19的加成，得到消旋的大环前体27。8.大环内酰胺合成：大环前体27通过碱介导的环化反应得到大环内酰胺28。通过NOE效应分析和分子动力学模拟确定了大环内酰胺中C2和C20的相对构型。9. 关键氯化反应：28在23 oC无水盐酸-二氧六环溶液(4.0 M)中溶解，以单一的非对映体得到氯化的1-氮杂双环[7.3.0]十二-2,10-二烯29。10. 选择性还原：硝基芳烃29通过四羟基二硼和4,4'-联吡啶的选择性还原，得到复杂的内酰胺15。2氧化光环化&后期官能团修饰不饱和γ-内酰胺15在Crabtree催化剂下进行立体选择性氢化，得到单一非对映异构体，然后通过酰化反应得到乙酰胺39。使用微晶电子衍射（MicroED）技术，证实了乙酰胺39具有所需的相对构型。 接着化合物15通过氢化、亚硝酸酯和叠氮化反应制备了叠氮化合物38。在二氯甲烷溶液中用紫外线照射38，得到了N5-BOM Securamine A (14)。去除BOM保护基团后，我们得到了Securine A (7)，调整去保护和光照顺序拿到了Securamine A (1)。（见图3A）3衍生物合成探索N5-BOM Securamine A (14)，然后通过光氧化反应、还原、脱保护拿到Securamine D (3)（见图3B）直接光氧化Securamine B (2)合成了Securamine C (4)，并进一步通过还原和溴化反应合成了Securamine G (5)和Securamine I (6)。（见图3C）DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究不仅成功合成了一系列结构复杂的Securines、Securamines，而且开发的合成策略和方法将对其他复杂海洋天然产物的合成具有重要的参考价值。此外，本研究还强调了MicroED技术在复杂分子结构确定中的重要性。参考文献1. L. Rahbaek, U. Anthoni, C. Christophersen, P. H. Nielsen, B. O. Petersen, J. Org. Chem. 61, 887–889 (1996).2. E. M. Larin, J. Masson-Makdissi, Y. J. Jang. J. Nat. Prod. , 80, 12, 3276–3283 (2017).3. F. Souquet et al., Synthesis 52, 2970 (2020).4. A. Umehara, H. Ueda, H. Tokuyama, Tetrahedron 79, 131809 (2021)5. P. Korakas, S. Chaffee, J. B. Shotwell, P. Duque, J. L. Wood, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 12054–12057 (2004).6. S. Kikuchi, “Studies toward the biomimetic synthesis of marine alkaloids,” thesis, Harvard University (2011).PROFILESeth B. Herzon美国有机合成化学家，师承哈佛大学合成大师Andrew G. Myers，现为美国耶鲁大学教授Herzon教授的实验室主要专注在以下两个方面：天然产物全合成研究：自Herzon教授独立以来，其全合成研究主要是以下3类：遗传毒性天然产物(Genotoxic natural products)；人类微生物群代谢物(human microbiota metabolites)和抗生素类。此外，他们还着重研究了遗传毒性天然产物的体内作用机制。不饱和碳-碳键的氢功能化：Herzon教授开发了两种Ru催化剂(3和4)实现了室温下炔烃反马式的氢酰化反应和还原氢羟化反应得到烷基醛和伯醇产物。在催化剂4和甲酸的条件下，Herzon教授还实现了炔烃的反马氏还原氢羟化反应，该反应还在有抗病毒活性的Guanidine生物碱Batzelladine B的全合成得到有效应用。其中催化剂已由Sigama-Aldrich成功商业化。END文案 | 蒋福音排版 | 石利欣、夏小倩审核 | 石利欣发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展