INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background代谢功能障碍是许多非传染性疾病（如心血管疾病和某些癌症）发病的基础。肥胖症，通常与代谢综合征（MetS）一起出现，其患者患病率增加，并且与严重感染性疾病有关。通过接种疫苗进行预防是许多传染病的最佳控制策略；然而，肥胖可能削弱免疫效果。即使使用更高剂量的抗原和佐剂，灭活疫苗也不能提高肥胖小鼠在流感挑战中的存活率。肥胖成年人在接种疫苗后仍感染流感的可能性是体重指数（BMI）为25 kg/m²以下的人的两倍。与表型肥胖常伴随的代谢功能障碍可能会削弱保护性免疫反应。饮食状况，尤其是代谢状态的波动，也会影响免疫力和整体健康；然而，饮食变化对疫苗效果的影响尚不清楚。研究目的Objectives本研究旨在探讨饮食变化等宿主干预措施是否可以改善肥胖小鼠对全灭活流感疫苗的免疫反应。具体而言，研究通过调整肥胖小鼠的饮食状态，评估其对H1N1流感疫苗的免疫反应和保护效果，以确定饮食干预在疫苗接种前后的影响。FINDINGS•✦研究发现✦•实验结果1饮食切换的时机对疫苗效果的重要性2代谢标志物的关联性3饮食干预的具体效果1.饮食切换的时机对疫苗效果的重要性如果在疫苗接种后进行饮食切换（从高脂饮食切换到标准饮食），无论是短期（4周）还是长期（12周），都未能改善以前肥胖小鼠的病毒清除率、血清转化率或病毒攻击后的存活率；反而，接种疫苗后体重增加会削弱疫苗效力。（图1）如果在疫苗接种前进行饮食切换，小鼠的存活率将得到显著改善，并且与始终保持标准饮食的小鼠的存活情况无显著差异。（图2）图1.接种疫苗后短期体重减轻并不能提高病毒攻击后的存活率图2.接种疫苗时的饮食决定了记忆反应的产生2.代谢标志物的关联性高瘦素、低脂联素和低脂联素：瘦素比在疫苗接种时与疫苗效力差和CD8+及CD4+ T细胞代谢健康降低有关。（图3）图3.饮食状况导致肥胖相关代谢生物标志物变化3.饮食干预的具体效果肥胖小鼠在接种疫苗前换成标准饮食，可导致体重逐渐减轻，代谢生物标志物恢复到正常小鼠的基线水平，恢复病毒攻击下的体液和细胞介导的保护作用，带来100%的存活率。（图4）图4.接种疫苗前减轻体重可改善生存结果这些发现表明，疫苗接种时的营养状况通过介导CD8+和CD4+ T细胞的免疫代谢功能，显著影响免疫效果。因此，改变疫苗接种前的肥胖个体的饮食状态可以增强疫苗的保护效果。DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性1模型局限性2饮食组成3人类研究数据有限1.模型局限性本研究使用小鼠模型来模拟人类的肥胖和代谢功能障碍，这可能与人类的生理机制存在差异，结果的外推性有限。2.饮食组成研究中使用的高脂饮食(HFD)主要由猪油和蔗糖组成，这并不完全反映人类复杂多样的饮食习惯。因此，研究结果可能不能完全适用于人类。3.人类研究数据有限尽管极端体重减轻与增加的疫苗免疫原性相关，但现有的人类研究缺乏关于代谢健康生化指标或饮食成分变化的详细数据。参考文献[1] Honce R, Vazquez-Pagan A, Livingston B, et al. Diet switch pre-vaccination improves immune response and metabolic status in formerly obese mice[J]. Nature Microbiology, 2024: 1-14.END文案 | 一脚踏空排版 | 一脚踏空审核 | 一脚踏空发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background近年来，计算病理学因数字切片扫描、AI研究、大型数据集和高性能计算资源的融合而显著进步。深度学习技术解决了癌症分型、分级、转移检测和治疗响应预测等任务。然而，自然语言在病理学中的重要性尚未完全体现。大语言模型和多模态生成AI的发展为计算病理学开辟了新前沿，通过自然语言和人类互动提升用户体验。多模态AI如ChatGPT展示了在病理图像分析、初步诊断和教育培训中的潜力，能够在临床决策、研究和医学教育中提供支持，促进病理学的发展研究目的Objectives研究人员旨在开发并评估PathChat，一个专为病理学设计的多模态生成型AI助手。PathChat由定制的多模态大语言模型（MLLM）驱动，能够处理视觉和自然语言输入，采用对话形式来进行病理学领域的各种病理案例分析。METHODS•✦研究方法✦•1数据收集和准备整理了目前最大的病理学领域的指令微调数据集，包括 456,916 条指令和 999,202 个问答回合，涵盖了各种格式（例如，多轮对话、多项选择问题、简短回答）2模型设计和训练 利用UNI模型进行视觉编码器的预训练，基于病理图像块进一步进行视觉语言预训练。然后将生成的视觉编码器连接到130亿参数的Llama 2 LLM，使用构建的数据集对形成的MLLM构架进行微调，得到AI助手PathChat。3性能评估和验证基于构建的专家策划的病理学问答基准数据集（PathQABench）对比了PathChat、通用SOTA MLLM LLaVA 1.5、医学专用MLLM LLaVA-Med、商业解决方案GPT4V的性能。评估指标包括多项选择题的诊断准确率和开放式问答的准确率，同时进行了由7位病理学家进行的人工评估排名。FINDINGS•✦研究发现✦•1. PathChat构建 图1：指令跟随数据集整理和PathChat概述。a.病理学指令数据集，研究中使用了超过100万张切片图像和118万个病理图像字幕对进行预训练，最终微调了超过45万条指令，涵盖999,202个问答轮次。b.从UNI模型开始到形成PathChat的过程。图12. PathChat多项选择评估图2：多项选择评估。a. PathChat展示了在多项选择式诊断问题中的应用。病理学家选定显著组织学图像ROI，并附加由他们提供的临床背景信息，以蓝色显示，帮助支持诊断结果的选择。b.MLLMs在多项选择式诊断问题上的准确性。在公开病例的问题（PathQABench-Public）上，与GPT4V进行了比较，PathChat表现得更好。图23. PathChat响应评估图3：PathChat的开放式响应评估和七名病理学家的读者研究。a. 通过7名病理学家评估了260个开放式问题上四个AI助手模型的响应排序。b. 比较了PathChat和其他MLLMs在开放式问题上的表现，显示了中位数获胜率和中位数获胜+平局率。c. 对一个由两名病理学家达成共识的子集（235个问题）进行了MLLMs的准确性评估。d. 分析了在共识子集上不同类别问题的准确性：显微镜检查问题（101个）、诊断问题（79个）、临床问题（61个）、辅助检测问题（76个）。图34. PathChat使用案例图4：交互式多轮对话的额外使用案例。PathChat可以推断肿瘤的原发部位(a)；指导免疫组化（IHC）解释（b）；遵循肿瘤分级的知名指南（c）；提供疑似恶性肿瘤的潜在IHC结果建议（d）;帮助医生进行需要多轮免疫组化检查的复杂差异诊断（e）。图4DISCUSSION•✦研究讨论✦•小结Summary研究提供了专为人类病理学设计的AI助手PathChat，并将其与其他模型性能做了比较。通过创建高质量的基准数据集PathQABench，评估了PathChat在形态学检查、诊断、肿瘤分级、建议进一步测试等方面的能力。结果显示，PathChat 在多项选择诊断题上优于其他 MLLMs，在开放式问答中能生成更准确和更优的答案，同时展示了其支持复杂诊断工作流程等额外用例的潜力。研究局限性Research FutureAI助手的性能和功能有待进一步优化。包括减少幻觉现象、增强诊断准确性，以及支持更复杂的病理学任务。这将通过引入强化学习等技术，增加对千兆像素WSI的支持，以及结合更新的医学知识和指南来实现。最终目标是提升AI助手在病理学实践中的应用价值和实用性。参考文献[1] Lu, M.Y., Chen, B., Williamson, D.F.K. et al. A Multimodal Generative AI Copilot for Human Pathology. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07618-3代码:https://github.com/fedshyvana/pathology_mllm_trainingEND文案 | 陈莎排版 | 陈莎审核 | 陈莎发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background近年来，细菌感染的治疗面临了前所未有的挑战，特别是耐药细菌（如ESKAPE病原体）的出现，导致传统抗生素的疗效显著降低。与此同时，新批准的一线抗生素数量逐年减少，尤其是针对革兰氏阴性病原体感染的抗生素。为此，研究人员开始探索增强现有抗生素疗效的策略。纳米给药系统通过引导抗生素直接到达感染部位，提高感染部位的局部药物浓度，从而增强抗生素的疗效，显示出巨大的潜力。但当前的系统通常面临适应性差、生物相容性不足或特异性不强等问题。最近，利用噬菌体来源的靶向蛋白（如受体结合蛋白RBPs和细胞壁结合域CBDs）作为纳米给药系统的引导分子，为解决上述问题提供了新的方向。噬菌体是一种能特异性感染细菌的病毒，其产生的RBPs和CBDs对细菌宿主具有极强的特异性和亲和力。这些噬菌体蛋白的天然丰富性和容易工程化的特点，使其成为细菌靶向抗生素纳米递送系统的理想候选物。研究目的Objectives2024年6月20日，四川农业大学万红平、殷中琼、赵兴洪及中国科学院大学温州研究院刘勇共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Guiding antibiotics towards their target using bacteriophage proteins”的研究论文，该研究旨在利用噬菌体来源的RBPs和CBDs创建能够特异性靶向并有效递送抗生素至感染部位的纳米给药系统。该系统通过提高感染部位的抗生素局部浓度，从而显著增强抗生素的疗效。KEY POINTS•✦研究要点✦•负载利福平的海胆状多孔硅纳米颗粒（Rif@UPSN）被用作纳米给药系统 Rif@UPSN@CBDSA97 的核心。Rif@UPSN 被脂质体包裹，形成 Rif@LUN，作为纳米给药系统 Rif@LUN@RBPP545 的核心。（图1）图1.细菌靶向抗生素纳米递送系统的构建示意图。使用 DyLight-633 标记的 Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97 对 DAPI 染色的 CRKP 和 MRSA 进行了CLSM 检测，结果表明，Rif@UPSN@CBDSA97和Rif@LUN@RBPP545具有预期的细菌靶向能力和特异性。且体内实验表明，Rif@LUN@RBPP545 和Rif@UPSN@CBDSA97能在 CRKP 或 MRSA 感染小鼠的肺中显著积累。（图2）图2.载有抗生素的纳米递送系统选择性地与致病菌结合，并精确靶向感染部位。该研究评估了Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97用于治疗由CRKP和MRSA引起的严重肺炎的效果。结果显示，这些纳米递送系统能显著提高利福平的疗效，降低感染小鼠的死亡率，并显著减少肺部和其他主要器官中的细菌数量，显示出对抗ESKAPE病原体引起的难治感染的巨大潜力。（图3）图3.Rif@LUN@RBPP545 和 Rif@UPSN@CBDSA97 的体内疗效。最后，负载亚胺培南的 LUN@RBPP545（Imi@LUN@RBPP545）和负载氨苄西林的 UPSN@CBDSA97（Amp@UPSN@CBDSA97）被用于提高对目标细菌具有耐药性的抗生素的疗效。利用相应的靶向系统，利福平和亚胺培南在体内对耐碳青霉烯类革兰氏阴性肺炎克氏菌的疗效提高了 16 倍，利福平和氨苄西林在体内对耐甲氧西林革兰氏阳性金黄色葡萄球菌的疗效提高了 27 至 32 倍。DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究开发的噬菌体-蛋白质纳米给药系统除了具有更高的活性外，还具有一些优势。1由于这些系统是由噬菌体的靶向蛋白引导的，因此可以通过取代靶向蛋白将系统改造成针对任何细菌的系统。2由于噬菌体蛋白具有靶向特异性，它们会集中在感染部位。这意味着所需的抗生素更少，从而限制了副作用。此外这种策略是模块化的，因此保持其与时俱进的成本比开发新型抗生素要低得多。参考文献[1]Zhao, Xinghong., Zhao, Xinghong., Zhong, Xinyi., Zhong, Xinyi., Yang, Shinong..  Guiding antibiotics towards their target using bacteriophage proteins. Nature communications, 2024, .END文案 | 张婷婷排版 | 张婷婷审核 | 姜笑南发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景BackgroundBCL2蛋白：首个被确认的内在凋亡调节蛋白，其过度表达与多种血液肿瘤的发生发展有关；BCL2介导的凋亡信号通路的阻断对癌细胞的存活是有益的；因此，通过小分子抑制剂破坏BCL2与促凋亡蛋白之间的关联以促进凋亡，长期以来一直是癌症治疗的一个有吸引力的策略。 Venetoclax：作为首个BCL2抑制剂，它破坏了BCL2与促凋亡蛋白之间的相互作用，促进了恶性细胞的凋亡。Venetoclax是复发性慢性淋巴细胞白血病治疗的主要手段，并且在多项临床试验中正在被研究用于治疗各种癌症，但耐药性问题限制了其应用。研究目的Objectives在用Venetoclax治疗后复发的患者中，经常观察到BCL2的G101V突变，并且可以通过干扰化合物结合来克服Venetoclax的耐药性。因此，迫切需要开发下一代BCL2抑制剂以克服药物耐药性。在本研究中，作者发现sonrotoclax，一种强效且选择性的BCL2抑制剂，在各种血液癌细胞中展现出比Venetoclax更强的细胞毒性，并且在多种血液肿瘤模型中对肿瘤生长的抑制更明显。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1蛋白质纯化（Protein purification）：人类BCL2蛋白被表达并纯化，所有突变体通过定点突变系统生成，并通过与野生型BCL2相似的方法进行纯化。2表面等离子共振（SPR, Surface Plasmon Resonance）：在Biacore 8K系统上进行SPR实验，测量sonrotoclax和venetoclax对His标签BCL2及其变体的结合动力学。使用HBS-N缓冲液，通过调整pH和离子浓度，以特定流速使药物在传感器芯片上流动，计算KD值。3细胞活性测定：使用CellTiter-Glo试剂检测细胞活性。细胞经化合物处理后，加入试剂混合并孵育，以产生量化ATP和细胞数量的发光信号。IC50值通过GraphPad Prism软件分析得出（Figure 1）4异种移植模型（Xenograft model）：购买了雌性NCG小鼠，将肿瘤细胞注射至其右侧腹部，根据肿瘤大小和体重进行分组。分组后，小鼠每天接受venetoclax或sonrotoclax的口服治疗，药物溶于特定比例的丙二醇、聚乙二醇和乙醇。定期测量肿瘤大小和体重，评估治疗效果。研究期间，监测小鼠的临床反应，并用统计方法比较两种药物对肿瘤体积的影响。Figure 1. Sonrotoclax is a second-generation BCL2 inhibitor with superior potency and selectivityFigure 2. Molecular mechanism of the interaction between BCL2 and sonrotoclaxFINDINGS•✦研究发现✦•基本信息描述1晶体结构分析：通过晶体结构分析揭示了sonrotoclax通过新的结合模式克服G101V突变引起的venetoclax耐药性;由于G101V突变，E152的侧链旋转，这影响了venetoclax的结合，导致药物亲和力下降，从而引起对venetoclax的抗性。然而，sonrotoclax由于其与BCL2的结合方式不同，似乎不受这种构象变化的影响，因此能够保持对G101V突变体的高亲和力（Figure 3）2Sonrotoclax在不同的血液癌细胞和异种移植模型中展现出比venetoclax更强的效力2.1细胞活性比较：研究者比较了sonrotoclax和venetoclax在RS4;11细胞中破坏BCL2:BIM复合体的能力。结果显示，sonrotoclax的IC50值为3.9 nM，比venetoclax强约5倍。2.2 细胞凋亡标志物：Sonrotoclax在诱导细胞凋亡标志物方面比venetoclax有效6到10倍，包括caspase激活、磷脂酰丝氨酸外化和sub-G0/G1期DNA积累。2.3 跨细胞系的细胞毒性：在多种淋巴瘤和髓系白血病细胞系中，包括MV4-11（急性髓系白血病[AML]）、MAVER-1（套细胞淋巴瘤[MCL]）和Toledo（弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）中，sonrotoclax显示出比venetoclax更强的细胞毒性。2.4 机制研究：使用对BCL2抑制敏感的KMS-12-PE细胞进行的机制研究表明，凋亡下游介质BAK和BAX的缺失，使得sonrotoclax和venetoclax都无法杀死细胞。这表明两种化合物都通过靶向BCL2介导的抗凋亡途径来杀伤细胞。2.5 体内药效学和药代动力学：在RS4;11异种移植小鼠模型中评估了sonrotoclax的体内药效学和药代动力学。单剂量治疗后，sonrotoclax在肿瘤中诱导的caspase-3裂解比venetoclax更强，表明sonrotoclax在体内诱导细胞凋亡的效力更强。2.6 疗效研究：每天口服sonrotoclax低剂量5 mg/kg在治疗后第14天产生了98%的肿瘤生长抑制（TGI）率，显著高于相同剂量的venetoclax（67%）；在15 mg/kg的更高剂量下，venetoclax最初导致肿瘤迅速缩小，但在治疗21天后肿瘤复发。相比之下，sonrotoclax不仅显著抑制了肿瘤生长，还将肿瘤复发延迟到第39天（Figure 4）2.7 组合疗法的潜力：sonrotoclax与第二代BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂zanubrutinib的组合，在JeKo-1异种移植模型中显示出比单一药物更强的抗肿瘤活性，表明sonrotoclax在组合疗法中的潜在应用。Figure 3.Crystal structure of the BCL2 G101V mutant in complex with sonrotoclaxFigure 4. Sonrotoclax is more efficacious than venetoclax in both cancer cells and xenograft mouse modelsDISCUSSION•✦研究讨论✦•研究意义1克服耐药性：sonrotoclax为克服venetoclax耐药性提供了新的策略，尤其对G101V突变的BCL2具有显著效果。2治疗潜力：作为潜在的第二代BCL2抑制剂，sonrotoclax在治疗其他BCL2变异体的血液肿瘤方面也展现出了广泛的应用前景。PROFILE刘雪松上海科技大学研究方向：肿瘤分子遗传与免疫基因组学 研究内容： 实验室方向是从基因组DNA变异角度研究肿瘤发生以及演化的规律，寻找预测肿瘤临床表现的标志物，并设计针对性的治疗策略。参考文献[1] Sonrotoclax overcomes BCL2 G101V mutation–induced venetoclax resistance in preclinical models of hematologic malignancy[J].Blood, 2024, 143(18):1825-1836. DOI:10.1182/blood.2023019706.END文案 | Mehta排版 | Mehta审核 | Mehta发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

图1INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background紫外线（UV）辐射对细胞有多种危害：会损害DNA，引发DNA损伤反应（DDR）；会损伤细胞膜，引起细胞膜的氧化应激；同时也会损害RNA，触发转录组范围的核糖体碰撞并引发核糖毒性应激反应（RSR）。细胞的生存能力，与其本身在变化的环境中的反应能力息息相关。细胞对环境扰动的反应依赖于调节基因表达和激活应激反应程序，以恢复体内平衡的信号级联反应。当压力无法解决时，就会触发程序性细胞死亡，以防止功能失调的细胞对生物体造成伤害。此前，紫外线辐射诱导的DDR 和 RSR 对确定核酸损伤后细胞命运的相对贡献尚不清楚。来自约翰霍普金斯大学和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员，在《Cell》上发表最新研究成果，阐明了UV辐射导致细胞死亡的机制，即通过激活RSR中的ZAK激酶，而不是传统的DDR途径。（图1）研究意义Significance研究人员使用时间分辨的磷酸化蛋白质组学、化学遗传学、单细胞成像和生化方法来创建响应紫外线损伤的细胞中激活信号转导事件的时间图谱。确定了调节 ZAK 介导的细胞凋亡的两个负反馈模块：1GCN2 激酶激活限制核糖体碰撞并减弱 ZAK 介导的 RSR；2ZAK活性导致磷酸降解标记（Phosphodegron）的自磷酸化及随后的降解。这些机制将 ZAK 的活性调整到碰撞水平，以建立稳态、耐受性和死亡机制，揭示其作为核酸损伤细胞哨兵的关键作用。（图2）图2METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1时间分辨的磷酸化蛋白质组学分析细胞在UV辐射后不同时间点的磷酸化蛋白质表达变化，以揭示信号传导事件的时间动态。2化学遗传学使用小分子化合物来特异性地激活或抑制细胞内的特定信号通路，从而研究这些通路在细胞应激反应中的作用。3单细胞成像在单细胞水平上观察和分析细胞对UV辐射的响应，如核糖体碰撞和信号传导途径的激活4流式细胞术用于分析细胞周期分布、DNA含量和细胞凋亡等。5共免疫沉淀研究蛋白质之间的相互作用和复合体的形成。FINDINGS•✦研究发现✦•一、细胞对UV辐射的即时早期反应研究人员先是评估了紫外线辐射诱导核糖体碰撞的能力。与使用经典激动剂（如延伸抑制剂茴香霉素 ANS）导致的持续应激相比，UV辐射使他们能够观察细胞从短暂的核糖体应激中恢复时信号响应的时间动态。核糖体蛋白eS10泛素化增加，这是核糖体碰撞的特征。实验结果表明，UV辐射后，ZAK激酶的激活以及随后p38和JNK的激活，是早期细胞周期停滞和细胞凋亡的关键驱动因素。通过时间分辨磷酸化和总蛋白质组学，创建响应紫外线损伤的HaCaT细胞（一种非致瘤性人角质形成细胞系）中全磷酸化事件的时间图谱，研究人员观察到UV辐射诱导的核糖体碰撞在几分钟内累积，并在几小时内被清除。紫外线应激细胞中 p38、JNK 和 DDR 激酶的顺序激活，强调了核糖体介导的信号转导在最早的紫外线反应中占主导地位。（图3）图3.对紫外线辐射的即时早期反应主要是由核糖体介导的信号传导二、ZAK和GCN2决定了早期磷酸化蛋白组研究人员研究了 ZAK 和 GCN2 对紫外线处理后磷酸化蛋白质组重塑的贡献。通过在ZAK基因敲除（ΔZAK）和野生型（WT）MCF10a细胞中进行磷酸化和总蛋白组学分析，鉴定了大量依赖于ZAK的磷酸化事件，这些磷酸位点表现出很强的相关性。这些发现揭示了ZAK在UV诱导的RSR中的中心作用，并且ZAK介导的信号传导驱动了UV下游的大多数即时早期RSR响应。通过GCN2敲除（ΔGCN2）和WT MCF10a细胞中的磷酸化和总蛋白质组学分析，鉴定UV处理后的GCN2底物。GCN2的缺失导致eIF2a激酶的磷酸化水平降低，这表明GCN2在UV应激下对eIF2a激酶活性至关重要。GCN2的活性还与mTOR活性的调节有关，mTOR是一种蛋白质激酶，它在细胞内扮演着关键的调节角色，控制着许多生物学过程，包括细胞的生长、蛋白质的合成、细胞代谢以及对营养和能量状态的响应。mTOR是mTOR信号通路的核心组成部分，该通路在细胞应激反应和细胞周期控制中起着至关重要的作用。GCN2的缺失导致mTOR活性增加，这可能与细胞对UV应激反应的增强有关。（图4）图4.ZAK和GCN2活性决定了细胞对紫外线介导的核毒性应激反应的早期磷酸蛋白组三、ZAK 途径介导UV细胞凋亡使用生化和免疫荧光实验，研究人员发现ZAK抑制阻止了UV诱导的p38和JNK的磷酸化，而不影响CHEK1的磷酸化。此外，使用ZAK或DDR抑制剂预处理的细胞在UV辐射后的细胞死亡测量结果表明，ZAK抑制完全逆转了细胞凋亡，而针对CHEK1、ATR或ATR和ATM的抑制剂则没有这种效果，说明ZAK通过RSR驱动早期细胞凋亡，以响应UV。（图5）图5.紫外线导致的细胞凋亡反应是通过ZAK而非DDR途径介导的四、GCN2防止ZAK介导的细胞凋亡在GCN2基因敲除的细胞中，UV辐射后核糖体碰撞的积累导致ZAK活性的持续增加，从而增强了JNK信号的激活。活细胞成像显示，这种增加的JNK活性与GCN2缺失细胞中增加的细胞凋亡有关。这些结果支持了一个模型，其中 GCN2 激活限制了碰撞核糖体在受损 mRNA 上的积累，并通过减弱 ZAK 介导的 JNK 信号转导来限制细胞凋亡。（图6）图6.GCN2通过限制核糖体积累阻止ZAK介导的细胞死亡五、ZAK自磷酸化调节及其降解ZAK的某些磷酸化位点在UV辐射后迅速变化，并与β-TrCP识别的磷酸降解子序列相匹配，导致ZAK通过CUL1-RBX1-SKP1（CRL1）泛素连接酶复合体的降解。β-TrCP是CRL1泛素连接酶复合体的底物适配器，负责促进特定磷酸化底物的蛋白酶体降解。这种自我磷酸化事件在信号终止中起着关键作用，ZAK的降解限制了JNK的持续激活，从而防止了过度的细胞凋亡，并可能促进了细胞对持续应激的耐受性。（图7）图7.ZAK自磷酸化调节核糖体解离和随后的降解通过使用不同的ZAK变体，包括野生型、激酶失活型和特定磷酸化位点突变型，研究人员观察了这些变体在UV辐射或核糖体碰撞诱导的应激条件下对细胞凋亡和耐受性的影响。实验结果支持了ZAK降解在调节细胞凋亡和耐受性中的关键作用。ZAK降解的长期影响也在细胞增殖实验中进行了评估。观察经ANS预处理后，ZAK野生型和磷酸化位点突变型细胞在随后的UV辐射下的增殖能力。结果表明，ZAK的降解对于细胞在持续应激条件下的长期存活和增殖同样重要。（图8）图8.在持续的核糖毒性应激条件下，ZAK降解限制细胞凋亡并诱导耐受性以上揭示了ZAK作为细胞应激响应中的一个关键调控节点，通过其自我磷酸化和降解过程，影响细胞的生存和死亡决策。DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性1GCN2与mTOR活性调节的机制不明确：尽管研究指出GCN2通过磷酸化eIF2α来抑制mTOR活性，但具体的机制，尤其是在UV辐射后的快速响应中，尚不清楚。2不同细胞类型的影响：不同细胞类型可能因ZAK表达水平、降解速率和蛋白合成负载的差异而具有不同的凋亡触发阈值，这需要在未来的研究中进行更详细的探讨。3RSR诱导的凋亡在临床治疗中的潜在影响：研究提到的RSR诱导凋亡可能对避免UV暴露后的癌变至关重要，但如何在临床上利用这一机制来提高治疗效果或减少不良反应，需要进一步的研究。小结Summary本研究揭示了紫外线诱导的核糖体碰撞中调控ZAK活性的分子机制。ZAK触发细胞即时早期反应，重新配置全局磷酸化蛋白组。通过 ZAK 的 RSR 信号转导，而不是 DDR 信号转导，负责响应 UV 的早期细胞凋亡和细胞周期停滞。两种负反馈机制调节紫外线照射后的RSR：①GCN2激活通过减少对受损mRNA的碰撞来限制ZAK的活性；②ZAK中一个保守磷酸化的自磷酸化促进其降解。缺乏以上任何一种机制都会增加紫外线照射细胞的凋亡。参考文献[1] Sinha, Niladri K., McKenney, Connor., Yeow, Zhong Y., Li, Jeffrey J.,  & Nam, Ki Hong.. (2024). The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death. Cell.　PROFILERachel Green约翰霍普金斯大学医学院教授兼主任The Green Lab的工作重点是了解核糖体如何在分子水平上发挥作用，以及其活性的变化如何导致mRNA质量控制和细胞应激反应的诱导。正在进行的大部分工作都集中在核糖体碰撞在激活信号通路（如综合应激反应 （ISR） 和各种 MAP 激酶级联反应）中的重要性。END文案 | 姜笑南排版 | 姜笑南审核 | 姜笑南发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展