INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background动物的大脑中存在专门处理同类声音的区域，但这些区域是否处理其他物种的声音，特别是人类声音，尚未得到充分研究。虽然神经成像研究已经在灵长类动物中定位到处理同类声音的区域，但对于异种声音的处理机制仍然模糊，现有方法无法清楚解释这些区域如何响应非同类声音。研究目的Objectives本研究旨在通过fMRI引导的电生理学方法，观察恒河猴大脑前颞区（aTVA）的神经元对包括人类声音在内的复杂声音的反应，以揭示猴子大脑中是否有一群神经元专门处理人类声音，并探究这是先天的还是后天习得的。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1使用功能性磁共振成像（fMRI）确定恒河猴的前颞区（aTVA）的位置。在aTVA植入高密度的慢性电极阵列，以便记录神经元活动。2让猴子执行听觉检测任务，期间播放包括人类和恒河猴的多种声音，并记录神经元的反应。3分析最大相关系数分类器（MCC）的准确性，以评估神经元对不同声音类别的区分能力。通过表示相似性分析比较神经元和fMRI数据的声音表示。分类器是一种机器学习算法，它被用来基于神经元群体或不同亚群体的放电率来辨别声音类别或子类别。FINDINGS•✦研究发现✦•1猴子的aTVA中存在对人类声音敏感的神经元群体组前颞顶区（ aTVA）猴子大脑中是最重要的声音区，与人类aTVA功能相似，能区分同种的声音和其他声音。研究者在两只恒河猴aTVA进行了电生理记录。使猴子执行纯音检测任务，以保持对听觉刺激的注意力。实验使用了96个声学刺激，分为4个主要类别：人类声音、恒河猴叫声、狨猴叫声和非声学声音。 记录194个对听觉刺激有响应的神经元。分析神经元在100毫秒时间窗口内对不同声音类别的区分能力。研究表明aTVA中的神经元对猕猴和人类声音有高度选择性响应，这种选择性有助于理解高层次听觉皮层的功能和信息处理机制。（图1）图12人类选择性神经元区分人类声音与其他声音使用机器学习分类器（最大相关系数）并对神经元群体的响应模式进行表征相似性分析。结果显示在人类选择性神经元群体中，分类器对人类声音的分类准确性显著高于对猕猴叫声的分类准确性；而在猕猴选择性神经元群体中，分类器对猕猴叫声的分类准确性高于对人类声音的分类准确性。两种神经元群体对猕猴叫声与其他声音的分类准确性相似，但对人类声音的分类显著不同。人类和猕猴选择性神经元的放电活动能够更好地分类对应类别的声音，并反映出一种将这些声音与其他声音区分开来的表征几何结构。（图2）图23人类选择性神经元对人类声音子类别的精细表征训练线性分类并使用表征相似性分析（RDM）探讨人类选择性神经元群体和猕猴选择性神经元群体对人类和猕猴声音子类别的表征差异。结果显示，在人类选择性神经元群体中，人类声音子类别的分类准确性与猕猴子类别相当，而在猕猴选择性神经元群体中，人类声音子类别的分类准确性显著较低。人类选择性神经元能够更精细地表征人类声音子类别，而猕猴选择性神经元在这方面表现较弱。研究证明人类选择性神经元不仅能够区分人类声音与其他声音类别，还能精细区分人类声音的不同子类别，反映出其对人类语音信息的高度敏感性和精细表征能力。（图3）图34人类选择性神经元的声音表征与人类fMRI数据紧密关联计算并比较神经元RDM（在人类选择性和猕猴选择性神经元的最大关联时间点）与fMRI和声学RDM以及分类模型RDM。并进行相关性分析。结果表明神经元的声音表征与其对应的模型和fMRI数据一致。显示神经元RDM与对应的模型和fMRI RDM紧密聚类，而与声学RDM无显著关联。（图4）图45人声选择性不由频谱或时间调谐解释使用96个原始声音刺激以及每个声音的两个声学控制：频谱匹配（SM）和时间匹配（TM）控制。还包括五个带通噪声刺激，以测试单个神经元的频率调谐。并记录38个听觉响应神经元，分析它们对频谱匹配和时间匹配控制刺激的响应，与原始刺激的响应进行比较。结果显示，尽管一些神经元对带通噪声刺激有不同的调谐，但在总体上没有一致的频率调谐模式。与原始刺激相比，频谱匹配控制刺激的选择性显著降低，时间匹配控制刺激在选择性上也显著降低。这些结果表明，aTVA神经元对人声和猕猴叫声的选择性并非简单的低级声学特性调谐所能解释。（图5）图5DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究创新性1通过fMRI引导的电生理学方法，研究者揭示了猴子大脑中存在对人类声音有选择性的神经元群体。2这一发现挑战了传统的进化观点，即特定的大脑区域只代表与物种共同进化的生物声音，表明日常生活经验可能在形成神经元对异种声音的敏感性方面起重要作用。3研究结果为理解跨物种交流的神经机制提供了新的见解，比如在野生动物中的捕食者与猎物之间的交流，以及人类与宠物之间的互动。研究局限性1研究对象仅限于两只雌性恒河猴，样本数量较小，可能限制了结果的普遍性，需要更多动物的研究来验证发现。2虽然此研究发现了一部分神经元对人类声音有选择性，但并未深入探讨这些神经元的功能作用，例如它们在猴子社交行为中的具体角色。3研究没有探讨这种声音选择性是如何随时间发展或改变的，特别是早期经验如何影响猴子对人类声音的处理。参考文献[1] Margherita Giamundoa, Regis Trapeaua, Etienne Thoret, Luc Renauda, Simon Nougareta , Thomas G. Brochiera, Pascal Belina, A population of neurons selective for human voice in the monkey brain, PNAS, 2024 Jun 18;121(25).PROFILEPascal Belin艾克斯马赛大学的拉蒂莫内神经科学研究所主要研究我们感知声音中不同类型信息的大脑基础。结合心理声学（语音变形）、神经成像（fMRI、MEG、EEG）和机器学习技术进行的实验检查了大脑中语音信息处理的功能组织。END文案 | 李 蔓排版 | 李 蔓审核 | 李 蔓   发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

当你在深夜对着屏幕苦思冥想，为某个棘手的学术问题挠头时，是不是曾幻想过有个魔法助手能为你指点迷津？如今，这个“魔法助手”不再是幻想，它就是我们熟知的ChatGPT。葡萄牙波尔图天主教商学院学者Dritjon Gruda亲身体验了ChatGPT在学术写作中的神奇力量，并在《Nature》杂志上发表了文章《Three ways ChatGPT helps me in my academic writing》，希望大家能从中受益。ChatGPT能为学术写作提供哪些帮助呢？1 润色学术写作ChatGPT擅长根据上下文语境优化文本。当你需要完善论文的某一部分时，只需向ChatGPT提供论文的主题、核心观点和上下文信息，它就能为你生成清晰、连贯、简洁的文本。 但是要注意，无论选择哪种生成式人工智能工具，都要提供精确的指令。例如，你可以这样写：“我正在为一份领先的[学术期刊]撰写一篇[主题]的论文。我在以下部分想表达的是[具体观点]。聊天机器人的回复是一个写作和迭代的过程，我们需要不断完善我们的指令或者添加更多的信息，而不是要求第一次就有完美的回复。例如你可以说：“这不完全是我的意思。让我们调整以下这部分。”2提升同行评审在总结完要点和需要审阅的地方后，AI工具可以帮助组织和表达你的反馈。而且，AI工具能够拓宽你考虑问题的视角。当然，它提供的建议不一定全都能够采纳，最终还是需要你去审核修改。例如：假设你是一位有20年以上学术经验的专家和学者。基于我对[领域]中一篇论文的总结，其主要焦点在于[一般主题]，请按以下顺序对这篇论文进行详细评述：1）简要讨论其核心内容；2）指出其局限性；3）按重要性解释每个局限性的意义。自始至终保持简洁和专业的语气。3优化编辑反馈在编辑角色中，清晰、有建设性的反馈非常重要。ChatGPT可以根据你输入的优缺点，帮助起草精确、感同身受且可操作的反馈。例如，在评估完一篇论文的优缺点后，你可以告诉ChatGPT:基于这些笔记，起草一封给作者的信。突出手稿的关键问题，并明确解释为什么尽管主题有趣，但手稿可能不够成熟，无法发表。避免行话，直接了当，保持专业和尊重的语气。•✦总结总的来说，生成式人工智能并非取代科学探索的核心，而是作为改善研究成果的工具。它们不仅是文档撰写者或手稿审阅者，更是开发和完善创意过程中的协作伙伴。因此，科学界应积极利用这些工具，以提高工作质量，促进更积极、富有成效的学术对话。在未来，随着技术的进步，我们有理由相信生成式人工智能将在学术领域发挥更大的作用，为研究者们带来更多的可能性和机会。✦•参考文献Gruda, Dritjon..  Three ways ChatGPT helps me in my academic writing. Nature, 2024, .PROFILEDritjon Gruda葡萄牙天主教大学组织行为学助理教授，在《个性与个体差异》等心理学专业期刊担任副主编，并在多本学术期刊担任审稿人。END文案 | 张婷婷排版 | 张婷婷审核 | 姜笑南发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background呼吸复合体I（Complex I，CI）作为哺乳动物线粒体氧化磷酸化的核心驱动者，是电子流入线粒体呼吸链的首要门户。在缺氧条件下，复合体I的失控催化可能导致氧化应激和细胞损伤。然而，在缺血状态下，CI能够从快速、可逆的催化状态转化为一种休眠状态，这种转换在再氧合时展现出显著的保护作用。研究目的Objectives       本研究旨在深入探究复合体I在缺血条件下由激活态至休眠态的分子转变机制，以及如何通过膜相互作用调节这一转变，进而在再氧合过程中保护细胞免受损伤。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点_       本研究结合了蛋白质纯化与脂质体构建技术，通过胆素金属络合物重构形成完整的线粒体内源铁蛋白CI-PLs（图1A）。利用功能化氧化石墨烯（GO）载网，我们进行了CI-PLs的冷冻电子显微镜分析（图1B）。此外，通过蛋白质活性分析以及质谱分析技术，我们详细研究了CI-PLs的活性状态（图1C）。_图1 结合生化，生物物理和冷冻电镜策略研究复合物IFINDINGS•✦研究发现✦•基本信息描述1复合物I 的膜上构象状态      通过高分辨率的冷冻电镜技术，我们观察到复合物I在磷脂双分子层小泡中存在“开放”与“关闭”两种状态（图2A-C）。这两种状态由水溶性结构域和跨膜结构域之间的旋转连接区域相关联。我们的研究强调了去垢剂对结构状态的影响，并揭示了极端开放“松弛”状态是DDM诱导的伪影。 图2 蛋白脂质体复合体 I 高分辨率结构2不同构象下的功能差异       冷冻电镜和生化分析显示，闭合状态代表活性休眠状态，准备好进行催化，而开放状态则处于休眠的去活性状态。缺血组织中复合物I样本的状态分布反映了其在缺乏底物时正经历去活性转变的瞬时过程（图3）。图3 CI-PLs中复合体I 的生化性质3泛醌-10结合位点的复杂性      进一步的结构和功能分析揭示了泛醌-10结合位点在复合物I中的调控作用。闭合状态支持具有明确泛醌结合位点的活性催化，而开放状态虽结构有所不同，但都代表酶的去活性形式（图4）。 图4 CI-PLs中复合体I 的局部结构细节4复合物I失活的结构基础       复合体I从闭合状态向开放状态的转变受到膜环境的显著影响。在闭合状态下，膜蛋白亚基通过相互作用保持稳定，形成有效的催化结构。而在开放状态下，亲水性域绕膜域旋转导致膜蛋白亚基扩展，失去催化活性。这种结构变化受到NDUFA9和其他脂质相互作用的调控（图5）。图5 在封闭(激活)和开放(失活)静息状态之间的结构转换DISCUSSION•✦研究讨论✦•       在蛋白质脂质体系统中，复合物I的结构转变对其功能和生理影响至关重要。CI在闭合状态下完全装载泛醌-10，展现其催化准备性。缺血期间的开放状态被视为休眠状态，需重新激活以恢复催化活性。这一发现与先前的某些推测相悖，为理解CI的催化机制提供了新视角。       通过冷冻电镜等技术观察到的结构变化，为CI的催化机制提供了重要结构基础。研究还强调了膜环境中结构分析的重要性，以及将结构分析与功能分析相结合的必要性，为未来深入探索复合物I的催化中间体提供了重要方向。参考文献Daniel N. Grba et al.,Molecular mechanism of the ischemia-induced regulatory switch in mammalian complex I.Science384,1247-1253 (2024).DOI:10.1126/science.ado2075PROFILEJudy Hirst剑桥大学MRC线粒体生物学单位的生物化学教授       Hirst教授于2018年当选为英国皇家学会（FRS）院士，并荣获英国皇家化学会的跨学科奖。2019年，她当选为医学科学院院士。2020年，她获得Keilin纪念讲座和奖章，以表彰她在揭示复杂氧化还原酶中能量转换机制方面的杰出贡献，尤其是在哺乳动物呼吸复合体I方面的工作。她通过电子冷冻显微镜技术成功解开了这一关键线粒体氧化还原酶的结构之谜。END文案 | 晶体转业排版 | 晶体转业审核 | 晶体转业发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background现代人长期营养过剩和久坐不动的生活方式导致了肥胖症、2型糖尿病及其相关并发症(包括心血管疾病)。生活方式和治疗干预往往不能有效地恢复血糖控制或维持体重减轻。需要新的治疗方法来解决这些疾病问题。Tirzepatide是兼顾降糖和减重的一种新型长效葡萄糖依赖性胰岛素性多肽受体(GIPR)/胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂，GIP与GLP-1能够协同促胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用；其次二者还能改善胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性；GLP-1能够延缓胃排空，发挥综合降糖作用。Tirzepatide作用在GIP和GLP-1这两个靶点即可达到降糖和减重的目标。然而，通过GIPR激动剂可能有助于这些改善的疗效结果尚未完全确定。并且最近的一份报告使用转基因小鼠模型和单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析表明，GIPR可能不是主要在脂肪细胞上表达。GLP-1：胰高血糖素样肽-1，是一种肠促激素，在高血糖和正常血糖下可以抑制胰高血糖素分泌，2型糖尿病的患者GLP-1的效应显著降低，使用GLP-1受体激动剂可以部分恢复其功能。GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，具有双重功能——在高血糖状态下具有胰高血糖素抑制特性，在正常血糖和低血糖状态下具有促胰高血糖素作用，因此GIP即防止低血糖又具有一定的脂肪分解作用。研究目的Objectives基于以上背景，该研究在人和小鼠组织中进一步研究了GIPR在脂肪细胞中的表达和功能调控。为了评估Tirzepatide对脂肪细胞GIPR的调节作用，该研究在人细胞和小鼠模型中研究了GIP和Tirzepatide对碳水化合物和脂质代谢的调节作用。该研究旨在阐明了长效GIPR或双GIPR/GLP-1R激动剂与代谢益处相关的潜在机制。并进一步提出了一个通过Tirzepatide的慢性GIP受体激动作用直接参与脂肪组织来调节整体代谢稳态的机制模型。RERULTS•✦研究结果✦•一、GIPR在脂肪细胞中表达研究人员为了确定Tirzepatide是否作用于脂肪组织中的脂肪细胞，设计了荧光标记分子用于脂肪组织的成像。结果表明TZP-FL与脂肪细胞存在关联，且当将TZP-FL和GIPRA-FL与Ex4-FL进行比较时，tizepatide和GIPR单激动剂示踪剂均显示与所有脂肪细胞相关，而GLP-1R示踪剂则没有(图1)。这些发现表明，Tirzepatide通过GIPR直接与脂肪组织中的脂肪细胞作用。研究人员在人和小鼠脂肪中使用探针进行了RNAscope检测GIPR mRNA发现 GIPR在脂肪细胞中广泛表达，而GLP-1R转录本未表达(图1)。此外，GIP在离体脂肪细胞上的进行表达和信号传导从而进行功能调节，如刺激脂肪分解。因此，证实了GIPR在人和小鼠脂肪细胞中表达并具有功能活性。为了进一步研究Tirzepatide对脂肪细胞功能的调节作用，研究人员采用了从人脂肪来源的基质细胞分化的人脂肪细胞模型。研究发现GIPR在人和小鼠脂肪组织的脂肪细胞和非脂肪细胞(SVF)部分均有表达（图1）。这种受体在脂肪细胞上的表达能够对GIP作出信号反应并调节细胞功能反应。此外，研究数据表明，Tirzepatide是通过GIPR而不是GLP-1R作用于脂肪细胞，并通过GIPR激活信号传导。Tirzepatide可能通过GIPR的激动作用调节脂肪细胞功能。图 1二、通过GIPR向脂肪细胞传递信号研究人员采用外显子组学测序并对脂肪细胞主调控因子和典型通路进行分析，结果表明（图2），在胰岛素信号存在或不存在的情况下，GIPR信号的激活对碳水化合物和脂质代谢通路的调节存在差异，其中GIP信号可能支持脂肪组织的关键代谢功能，以缓冲进食(葡萄糖/脂质清除)和禁食(水解和释放储存的脂质)状态下的大量营养素代谢，并具有组成性GIPR激动作用。图 2三、调节脂肪细胞脂质和葡萄糖储存以及脂质外排为了更好地评估像Tirzepatide这样的长效分子是如何通过GIPR激动作用调节脂肪细胞代谢，研究人员在人类脂肪细胞模型中进行了模拟碳水化合物和脂质代谢的功能测定。结果直接证明了Tirzepatide通过增强进入脂肪细胞的葡萄糖清除，并进一步发现GIP受体激活可以直接增强胰岛素信号，以协调增加餐后进入脂肪组织的葡萄糖的清除率（图3）。图 3四、对脂肪细胞功能的调节有助于整体疗效研究发现，慢性GIPR激动剂，包括Tirzepatide，可以增强进入脂肪细胞的膳食脂质清除，并与胰岛素协同作用，水解并将脂质分子转运到脂肪细胞中，并且体内GIPR激动作用可改善进入脂肪的膳食脂质清除而不增加肥胖（图4）。图 4更有趣的是，研究人员发现表明Tirzepatide/GIPR激动作用可以以胰岛素依赖的方式调节人脂肪细胞的脂解（图5）。图 5DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究创新点：提出了一个新模型（图6），即长效GIPR激动作用在禁食和进食状态下调节高能常量营养素的储存和释放存在差异。这个模型将有助于更好地阐明长效GIPR激动剂与GLP-1R激动剂联合使用的潜在益处。并且，该研究结果为人类和小鼠脂肪组织中功能活跃的GIPR在脂肪细胞上的广泛表达以及GIPR介导的脂肪细胞代谢调节提供了证据，突出了脂肪组织是GIPR激动剂的重要靶点。图 6未来研究展望1Tirzepatide通过其靶受体在各种组织中的作用为脂肪组织代谢提供了额外的间接调节。2营养分配的LAGIPRA调控的临床转译研究。3阐明长效GIPR激动剂在GLP-1R激动剂作用下的潜在机制益处。参考文献[1] Regmi A, Aihara E, Christe ME, Varga G, Beyer TP, Ruan X, Beebe E, O'Farrell LS, Bellinger MA, Austin AK, Lin Y, Hu H, Konkol DL, Wojnicki S, Holland AK, Friedrich JL, Brown RA, Estelle AS, Badger HS, Gaidosh GS, Kooijman S, Rensen PCN, Coskun T, Thomas MK, Roell W. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Cell Metab. 2024 Jun 11:S1550-4131(24)00186-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.05.010. Epub ahead of print. PMID: 38878772.PROFILEAjit Regmi美国礼来制药公司礼来是拥有130年历史的世界领先制药公司，是一家全球性的以研发为基础的医药公司，总部位于美国印地安那州，致力于为全人类提供以药物为基础的创新医疗保健方案，使人们生活过得更长久、更健康、更有活力。Tirzepatide是由礼来公司研发并是首个且目前唯一获得全球批准的GIP/GLP-1 双受体激动剂。END文案 | 蒋蒋排版 | 蒋蒋审核 | 蒋蒋发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background免疫检查点阻断(ICB)疗法(即抗pd -1/PD-L1和抗ctla -4检查点抑制剂)刺激宿主免疫系统，具有强烈的抗癌效果。然而，仅部分患者能够激活长期免疫反应，针对大部分患者的长期免疫激活仍然是一个巨大挑战。有效的抗癌免疫依赖于免疫周期中的多个步骤，该周期始于肿瘤相关抗原(TAAs)首次被垂死的肿瘤细胞释放并被抗原提呈细胞(APC)捕获。随后，APC将捕获的抗原交叉呈递给T细胞，引发效应T细胞对TAAs的反应。这些被激活的效应T细胞定位并浸润到肿瘤组织中，特异性地杀死癌细胞，癌细胞释放更多抗原，在下一个周期中扩大免疫反应。然而，癌症免疫周期通常在癌症患者中并不起作用，临床反应取决于肿瘤微环境(TME)。免疫抑制性TME患者(即所谓的免疫“冷”肿瘤)，其特征是缺乏肿瘤浸润淋巴细胞、丰富的免疫抑制因子和不充分的突变负担，对ICB治疗反应较差。因此，调节肿瘤周期免疫中的关键事件，将冷肿瘤转化为热肿瘤，长效激活机体的免疫反应对于癌症的治疗至关重要，而在进行治疗的同时，也要关注药物的全身毒性，降低副作用。研究目的Objectives结合纳米颗粒配方和原位形成的水凝胶支架来治疗局部可触及的肿瘤，并刺激转移性肿瘤病变的全身免疫。METHODS•✦研究方法✦•研究亮点1促进癌症免疫周期，并提供有效的化学免疫治疗2使用动力学激活纳米颗粒和水凝胶使小分子化疗和免疫刺激药物的时空递送成为可能3对肿瘤和淋巴细胞室增强免疫反应，同时减少不良全身毒性的可能性一、 原位水凝胶结构图1PCL是一种经美国食品和药物管理局批准的生物相容性和可生物降解聚合物，是药物衍生化的良好促进剂（图1）。研究者采用了三步方案，包括合成聚合前药，将其配制成纳米颗粒，并将其加载到ROS反应水凝胶中以制备iGEL。搭载药物包括细胞毒性药物——卡巴他赛、TLR7/8激动剂——瑞昔莫特和光敏剂——PPa，被共价连接在PCL片段上。1. 在卡巴他赛和瑞西莫特衍生物中加入了一个可ROS切割的硫代连接物，用于按需药物激活。2. 将前体药物组装成由两亲性聚乙二醇(PEG) -PCL共聚物(例如PEG10k-b-PCL10k)组成的聚合物胶束进行增溶。在近红外激光照射下，邻近的PPa光敏剂会产生ROS，自发地切割硫酮连接剂释放活性剂。3. 通过将聚乙烯醇(PVA)和胶束与rossensitive交联剂（TSPBA）快速混合，将可光激活的纳米颗粒掺入ROS响应水凝胶支架中。扫描电镜(SEM)分析显示，iGEL具有多孔结构，具有均匀分布的治疗性纳米颗粒。图2    研究者采用了猪皮肤试验确定iGEL的机械强度是否受到水凝胶组成的影响，在37℃下，机械强度随着时间的推移而增加，并在6 h时达到稳定。PVA投料百分比对凝胶的机械强度没有影响 （图2）。    同时将iGEL暴露于37°C的过氧化氢中，检测ROS敏感降解行为。随着H2O2浓度的增加，降解速度加快，3天后完全降解。因此，治疗性纳米颗粒的iGEL包封提供了ros反应性药物激活。此外，较高的H2O2浓度有利于药物的活化。二、 iGEL体外诱导的强效细胞毒性及免疫激活图3为了探究该水凝胶的细胞毒性和体外免疫激活反应，研究者们通过活死细胞染色的方法验证了水凝胶经NIR照射后的细胞毒性；并考察了水凝胶将巨噬细胞由M2型复极化为M1型的效率，最后对免疫原性死亡效应进行考察，在BMDC上验证抗原提呈作用的激活，在此部分研究者发现（图3）：iGEL通过近红外激光照射诱导PPa−PCL包封后产生ROS和卡巴他赛细胞毒性增强，并与光动力学协同作用，提供卓越的治疗效果。NIR触发卡巴他赛和瑞昔莫特的释放，以及近红外激光照射后ROS的产生，协同驱动巨噬细胞向肿瘤杀伤M1样表型发展，产生免疫活性的TME。iGEL联合近红外激光照射触发了TLR7/8激动剂雷昔莫特的释放和ICD（免疫原性死亡）级联效应，诱导BMDC有效成熟和增强抗原呈递。三、长效皮下滞留和按需激活图4研究者在小鼠皮下植入含有pva的聚合物纳米颗粒和TSPBA。聚合物纳米颗粒的包封延长了水凝胶的停留时间，无近红外激光照射8天后稳定。与空白凝胶相比，iGEL具有更多的ROS清除基团(如硫酮基团)，这可能有助于iGEL在体内的缓慢降解动力学和延长保留时间（图4）。iGEL植入8 d后观察到明显的荧光信号。然而，游离PPa处理后，注射部位的荧光强度急剧下降，在2天内信号几乎完全降解。近红外激光照射使iGEL的荧光信号迅速减弱，因为ROS响应凝胶坍塌。这些结果表明，原位形成的iGEL是一种稳定的支架，可以延长局部药物保留并增加药物向TDLN和肿瘤的传递。值得注意的是，卡巴他赛在肿瘤中积累的增加有望产生更有效的肿瘤抑制作用，并可能导致TAM极化为杀肿瘤的M1样表型。同时，瑞喹莫特有效地递送至TDLN和肿瘤，使巨噬细胞协同极化和DC成熟，引发强大的肿瘤特异性T细胞反应。四、抗黑色素瘤疗效图5经激光照射的游离药物联合治疗未能控制肿瘤生长，但其生存期与生理盐水对照组相似，这可能是由于药物在肿瘤和淋巴细胞室的积累有限。游离药物的全身毒性也较大，导致小鼠体重大幅下降（图5）。在激光照射下，iGEL产生了明显的肿瘤抑制作用，42.9%的小鼠肿瘤消失，延长了总生存期。这种优越的活性可能归因于长期的局部保留，有效的药物激活和淋巴细胞室的递送。并且iGEL在动物身上安全性较高，因为动物体重平稳增长，并未出现体重急剧下降。H&E染色和免疫化学的组织学分析表明iGEL照射治疗引起了广泛的瘤内细胞凋亡和低细胞增殖。这些结果表明，通过肿瘤周围给药局部三联iGEL治疗是一种有效且安全的抑制肿瘤进展的治疗策略。五、全身免疫激活图6通过流式细胞术考察，人员发现iGEL处理后再进行近红外激光照射可诱导TDLNs的DC成熟，并且可以有效提升CTL水平。在iGEL +激光照射治疗后，CD8+ / CD4+比值也显著升高。在脾细胞和外周血单核细胞的流式细胞术分析中也观察到类似的趋势（图6）。另外，iGEL照射降低了外周血中免疫抑制调节性T细胞(Tregs, CD4+ CD25+ Foxp3+ T细胞)的比例，细胞毒性T细胞/ Tregs (CD8+ /Foxp3+)的比例从3.9%(生理盐水对照组)显著增加到11.8%。促炎细胞因子，包括干扰素γ (IFN γ)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素(IL)-6 (IL-6)和IL-12p，与免疫应答密切相关。研究者测量了治疗后这些免疫细胞因子的血清浓度。iGEL +激光照射治疗后，细胞因子分泌明显增加。与此形成鲜明对比的是，单独使用游离剂和纳米颗粒无法维持细胞因子的分泌，这可能是由于皮下注射后细胞因子会迅速消除。皮下植入iGEL可作为药物仓库，用于淋巴结和肿瘤导向的药物再填充和免疫激活。这些发现还表明，iGEL支架和精确激光照射可诱导有效的适应性免疫反应，将免疫抑制性TME转化为免疫原性TME，从而改善预后。六、激活强大的抗原特异性CTL反应图7近红外激光照射后，iGEL导致持久的肿瘤生长抑制，在所有小鼠中根除B16F10-OVA肿瘤，并延长无瘤总生存期至第40天。相比之下，所有其他治疗都显示出最小的治疗效果，并且肿瘤在治疗停止后不受控制地生长。同样，激光照射的iGEL在体内是安全的，没有观察到明显的体重减轻（图7）。激光照射诱导的ICD效果较好，有望进一步促进肿瘤抗原特异性CTL反应，从而获得更好的治疗结果。iGEL进行瘤周治疗后再进行近红外激光照射，均可触发DC成熟。细胞毒性CD8+ T细胞是有效抗肿瘤作用的关键。iGEL治疗后，在B16F10-OVA小鼠中观察到更高频率的OVA257−264 (SIINFEKL)特异性肿瘤浸润性CD8+ T细胞扩增。总的来说，在B16F10-OVA小鼠中，与未照射iGEL或生理盐水治疗相比，光照射iGEL治疗产生了显著更高水平的分泌IFN γ的CD8+ T细胞。这些发现表明，局部iGEL治疗有可能引发肿瘤细胞死亡，并启动肿瘤抗原特异性免疫激活，从而促进癌症免疫周期。七、抑制术后肿瘤复发和转移图8肿瘤转移和复发经常发生在原发性肿瘤明显成功切除后，是癌症相关死亡的主要原因。这些事件可归因于肿瘤在难以接近或易感部位的不完全切除或肿瘤已经转移到远端器官（图8）。研究人员考察了免疫调节水凝胶支架在肿瘤切除后局部应用于手术野附近时防止肿瘤复发的能力。在瘤周植入iGEL，然后进行靶向激光照射，可显著减缓肿瘤进展。该组的中位生存时间也显著延长至120天以上，而接受其他治疗的小鼠在90天内死亡。经生理盐水、游离药物和iGEL不辐照处理的小鼠，TDLN明显增大，表明肿瘤细胞明显逃逸和转移到该器官。此外，游离药物和iGEL单药治疗也未能阻止转移，肺中观察到4T1转移灶，肝脏中观察到炎症细胞侵袭。在iGEL和激光照射治疗的小鼠中未观察到转移结节，证实了iGEL优越的抗转移预防作用。此外，肝脏或肾脏没有组织损伤的迹象，进一步支持了该组合支架在动物实验中的安全性。FINDINGS•✦研究发现✦•1化学工程聚合物前药纳米颗粒可以形成一种可注射的、肿瘤周围可给药的(也可喷雾的)水凝胶，以促进癌症免疫周期，并提供有效的化学免疫治疗。2使用动力学激活纳米颗粒和水凝胶使小分子化疗和免疫刺激药物的时空递送成为可能，对肿瘤和淋巴细胞室增强免疫反应，同时减少不良全身毒性的可能性。3iGEL具有多种有利的特性，包括不同的纳米颗粒负载能力，时空控制的药物激活，降低全身毒性，值得进一步开发潜在的临床应用。DISCUSSION•✦研究讨论✦•研究局限性由于研究人员使用的近红外光的组织穿透深度有限(即660 nm)，在体内的研究仅限于浅表肿瘤，如皮下黑色素瘤和原位乳腺癌。通过利用第二个NIR (NIR- ii)窗口在1000和1700 nm之间的近红外光，并扩大NIR- ii响应的连接物化学，还可以这种凝胶系统通过肿瘤周围重复给药来治疗深部癌症。参考文献[1] Syringeable Near-Infrared Light-Activated In Situ Immunogenic Hydrogel Boosts the Cancer-Immunity Cycle to Enhance Anticancer Immunity. Yang Fu, Xiaoxiao Zhu, Lulu Ren, Jianqin Wan, and Hangxiang Wang. ACS Nano 2024 18 (23), 14877-14892DOI: 10.1021/acsnano.3c08425作者简介王杭祥浙江大学医学院附属第一医院2002年本科毕业于浙江大学材料与化学工程学院。2006年获大阪大学(日本)工学研究科分子化学专业硕士学位。2010年毕业于京都大学(日本)工学研究科合成生物化学专业，获工学博士学位。现为浙江大学医学院附属第一医院卫生部多器官联合移植研究重点实验室PI，博士生导师END文案 | 郭蕊排版 | 郭蕊审核 | 郭蕊发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展