图1INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background　　嗅觉属于人类五大感官之一，是我们最常视为理所当然的感觉，作为哺乳动物进化中最古老的感觉，嗅觉与躯体感觉一起，在听觉和视觉通路开始与大脑接触之前，对新生儿的健康起到至关重要的影响。　　2024年5月9日，瑞士苏黎世大学Theofanis Karayannis教授团队在顶刊《Science》上发表了相关研究的最新文章。（图1）研究意义Significance研究的立意在于，研究人员猜测小鼠鼻腔化学感觉可能对皮层活动和体感觉系统有更强的影响，这种影响发生在其他感觉模式参与多感觉处理以及高阶皮层区域被纳入电路动力学之前。　　通过对小鼠的解剖和功能研究，研究人员发现出生后第一周内，嗅觉驱动的活动扩散到大部分的大脑皮层，并增强了初级胡须体感皮层（wS1）的胡须触发激活效应。这种效益在动物成年后消失，这与嗅觉皮层到wS1的兴奋性连接丧失相一致。通过对新生小鼠进行嗅觉剥夺，然后在成年小鼠中进行电生理和行为研究，研究人员确定了一个关键的短暂调节期，即通过鼻化学感觉信息对wS1的感官驱动动力学和触觉进行发育调节。这项工作揭示了一个跨模态的关键性窗口，即触觉功能的成熟是嗅觉依赖性的。METHODS•✦研究方法✦•解剖学方法Anatomy通过使用逆行示踪病毒（如AAV-CAG-EGFP-retro）和化学染色剂来追踪和标记神经元连接。这些方法可以用于确定嗅皮质与初级触须体感皮层之间的长程连接，并观察这些连接在发育过程中的变化。功能性方法Functional通过急性跨颅宽场钙成像实验和多电极记录来观察气味刺激引起的神经元活动。这些方法可以用于检测气味信息在新生儿和成年小鼠中的传播和处理。行为学方法Behavioral通过硅探针记录和多感觉刺激来观察气味对触须激发活动的影响。这些方法可以用于探究气味对触觉处理的影响，以及气味剥夺对成年小鼠触觉发育的影响。FINDINGS•✦研究发现✦•①气味诱发的信息传播　　在成年小鼠中，气味信息从嗅球(OB)传播到嗅皮质，但其在新生小鼠中的路径尚不清楚。因此，研究人员首先研究了在听觉和视觉信息接触皮层的之前和之后，气味诱发活动在背外侧运动前皮层以及初级体感区的进展。　　研究人员让小鼠在突触体相关蛋白25 (Snap25)启动子(Snap25- 2a -GCaMP6- D)的作用下，在所有脑神经元中表达钙指示剂(GCaMP6)，随后在postnatal day 3  (P3) 至P7和P23至P40处进行了急性经颅宽场钙成像实验。　　空气或气味(2-庚酮或薄荷)通过特定的气味传递系统传递到小鼠的鼻孔。通过测量钙指示剂(ΔF/F)的荧光变化，发现气味信息在新生儿中传播到大部分皮层，而在成年小鼠中仅传播到有限的区域。在分析wS1的信号时，发现气味是导致其激活的原因，在成年小鼠中，反而具有抑制作用。（图2）图2随后，研究人员使用相同的气味刺激模式在OB和wS1同时进行了体内多电极记录。通过分析胡须刺激下的局部场电位(LFP)和电流源密度(CSD)分布，确定了wS1的不同皮层分层。发现是气味导致了LFP的下降，并因此激发了新生小鼠的wS1，而没有引起峰值活动。相比之下，成年动物的wS1的任何层中，空气和气味刺激在LFP或多单位活动(MUA)方面没有差异。这些结果进一步表明鼻腔化学感觉信息在新生儿中传播到wS1，诱导阈下激活，这一现象在成年小鼠中不存在。（图3）图3②气味信息刺激新生小鼠的wS1　　由于观察到气味刺激对wS1的影响是阈下的，研究人员接着探索了气味刺激对wS1中胡须诱发活动的影响。　　研究人员模拟了一个自然的场景，先后刺激嗅觉和胡须系统。新生小鼠宽视场钙成像显示，与变相的单独胡须刺激相比，气味-胡须联合感觉刺激引起wS1钙活性显著提高。这种超线性气味增强效应(OEE)表明，wS1中处理新生儿的气味和胡须信息的是相同神经元。　　研究人员又使用硅探针，对麻醉和清醒的P3至P7小鼠的wS1进行记录。MUA分析显示，气味刺激增强了新生小鼠皮层L2-3层和L4层的胡须诱发活动。在P23至P40的成年小鼠中，宽视场钙成像和硅探针记录未显示wS1的OEE，但在L5峰后期观察到抑制作用。与成年小鼠的MUA结果一致，spike-sorting分析显示，与Air+W刺激相比，Odor+W刺激下调的神经元更多。实验表明，在小鼠出生后的第一周，气味诱导的动作可以达到wS1，并增强其胡须诱发的激活。但这种兴奋的跨模态气味-胡须相互作用是短暂的，在成年小鼠中消失。（图4）图4③嗅觉和wS1之间的短暂发育联系　　随后，研究人员重点关注新生小鼠嗅觉皮层和wS1之间潜在的远程连接，以挖掘瞬态OEE的潜在基础。在wS1中注射了逆行腺相关病毒(AAV-CAG-EGFP-retro)，其中的EGFP是增强的绿色荧光蛋白，并在功能检查的两个发育时间点(P3至P7和P23至P40)评估了进行中的连接。在wS1的P0至P1阶段注射AAV，并对P6至P7阶段的组织进行分析后，可以在嗅觉皮层[前梨状皮质(APC)、后梨状皮质(PPC)和外侧鼻内皮层(LEC)]中观察到GFP标记的神经元。相同条件的成年小鼠，只有在LEC中观察到少量荧光标记的神经元。（图5）图5　　通过对P3和P7小鼠注射病毒，再分析P10和P13的组织，检测这些连接丢失的时间过程。发现从出生后第一周到成年，梨状皮质(APC和PPC)的神经元比例急剧下降至几乎为零。LEC中神经元的比例随着年龄的增长44.71%增加到98%。因此，在出生后的前3周，梨状皮质与wS1的连通性发生了最大的变化。研究人员还使用更快的逆行化学染料示踪剂重复连接映射，显示梨状皮质到wS1的连接在P15时消失。总体追踪结果显示，梨状皮质到wS1的远程连接在出生后第一周出现，在出生后第二周结束时消失。相比之下，从LEC到wS1的连接在测试的各个年龄段都保持不变。　　随后研究了梨状皮质与wS1之间连通性逐渐丧失的原因。在P1和P4时在wS1中注射逆行的AAV-GFP或荧光金，在P22和P26时分别检测。对这些时间点的组织分析显示，所有嗅觉皮质区域的神经元数量都减少了。这些结果表明，发育性的连通丧失是由于wS1-梨状神经元在出生后的前2周内的发育性细胞死亡，并不仅仅是轴突连接丧失。（图6）图6④OEE的消失　　接下来评估了提供这种连接的神经元类型。　　考虑到在出生后的第一周内，由于膜转运蛋白KCC2的缺失和氯离子浓度梯度的差异，γ-氨基丁酸释放(GABAergic)神经元可以诱导兴奋而非抑制。选用tdTomato标记了所有GABA能神经元(Dlx6Cre-Ai14系)的小鼠，在P3时向wS1注射荧光金，并分析P7的组织，发现梨状皮质中没有荧光金阳性神经元与tdTomato共标记。这表明梨状皮质中投射wS1的神经元是非GABA能神经元。　　接下来测试了局部wS1 GABA能神经元是否参与新生儿OEE。在P3至P7小鼠的wS1中应用GABAA受体拮抗剂(gabazine)，同时进行硅探针记录和多感觉刺激。gabazine的应用增加了wS1中单独刺激胡须诱发的活性，但在L2-3或L4中都没有消除OEE。这些结果表明，GABAA受体在wS1出生后第一周内介导了体内的整体抑制作用，而不介导新生小鼠观察到的OEE。因此，实验表明，谷氨酸能梨状神经元对wS1的兴奋性输入可能是OEE的关键。此外，研究人员在体外全细胞膜片钳模式下观察到的结果与gabazine的体内实验一致。　　进一步验证这一结果，研究人员在新生小鼠的梨状皮质中注射了河豚毒素（TTX），以阻断动作电位，从而急性沉默了嗅觉梨状皮质的活动，结果发现wS1中由气味和触须刺激引起的响应减弱。结果表明，直接从梨状皮质到wS1的谷氨酸能输入驱动了新生小鼠wS1中的OEE。（图7）图7⑤剥夺新生小鼠嗅觉导致成年小鼠体感觉缺陷　　研究人员将新生小鼠一侧鼻孔阻塞一周，并进行了成年小鼠的硅探针记录。结果发现，早期（P0-P1）阻塞小鼠在wS1上层（L2-3和L4）的神经动态范围较小。　　进一步的行为学实验表明，早期阻塞的成年小鼠在触须基础的纹理区分任务中表现较差，尤其是在使用受嗅觉剥夺影响的触须时。　　这些结果表明，早期生活中的鼻化学感觉信息对于设置wS1上层的正确触须驱动神经动态尖峰范围至关重要。（图8）图8DISCUSSION•✦研究讨论✦•　　在本次研究中，研究人员发现在嗅觉和体感初级皮质区域之间的短暂连接具有强烈的相互作用，在整套感官发育之前，这是体感发育敏锐性的关键节点。       研究不仅揭示了哺乳动物大脑中动态发育的跨模态相互作用的存在，还强调了嗅觉在哺乳动物大脑中与多感觉模式交互作用的动态发育过程中发挥的初级作用，以及其在感觉处理成熟中的关键角色。参考文献[1] Linbi Cai et al.A nasal chemosensation–dependent critical window for somatosensory development.Science384,652-660(2024).DOI:10.1126/science.adn5611PROFILETheofanis Karayannis神经科学副教授和脑研究所联合主任。他在希腊雅典大学学习药学，并在英国牛津大学MRC解剖神经药理学部门完成了关于皮质中间神经元的博士论文。作为美国纽约大学医学中心Gord Fishell实验室的博士后研究员，他致力于发育中的皮质回路中中间神经元的突触整合和神经发育障碍，亦是 NARSAD 奖和 ERC 启动补助金的获得者。END文案 | 姜笑南排版 | 姜笑南审核 | 夏诞发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

点击上方蓝字，关注我们INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background肥胖会导致预期寿命缩短、生活质量下降和各种代谢相关疾病。众所周知，患肥胖症相关的疾病个体风险，存在很大差异。但个体患肥胖相关疾病的风险并不能简单地用肥胖程度（例如BMI指数或者体脂率）来解释。有各种研究都观察到一部分肥胖者，患上肥胖相关心血管疾病的风险明显较低，因此提出了代谢性健康的肥胖（metabolically healthy obesity, MHO）概念。MHO与代谢不健康的肥胖（metabolically unhealthy obesity, MUO）相比，异位脂肪（主要是内脏和肝脏）的沉积更少，腿部脂肪分布更多，皮下脂肪组织的扩张性更好；胰岛素敏感性和非肥胖健康人没有差异，胰岛β细胞功能更好；心肺功能更好。但是，目前仍然缺乏明确的MHO和MUO的临床区分标准。研究目的Objectives更好地了解并识别MHO肥胖患者的代谢特征，将真正的MHO患者与MUO患者区分开来，具有重要的生理和临床意义，可以帮助识别导致肥胖和心脏代谢疾病之间联系的关键代谢途径。METHODS•✦研究方法✦•研究评估了20名代谢健康肥胖成年人（MHO; 正常空腹血糖和三酸酯、口服葡萄糖耐量、肝内三酸酯含量和全身胰岛素敏感性）、20名代谢不健康肥胖成年人（MUO; 糖尿病前期、肝脏脂肪变性和全身胰岛素抵抗）和15名代谢健康瘦成年人的多器官系统代谢功能。测量指标_研究对比了MHO人群与MUO人群的100多种心脏代谢指标以及脂肪组织和骨骼肌中的基因表达，包括：（1）身体成分和脂肪分布；（2）心血管结构和功能；（3）血浆脂蛋白；（4）特定的血浆脂肪因子和细胞因子；（5）对葡萄糖摄入的代谢反应（血糖、胰岛素动力学和β细胞功能）；（6）24小时连续血糖、高血糖素、非酯化游离脂肪酸（NEFA）、甘油三酯和胰岛素浓度以及胰岛素动力学；（7） 尿液8-异构前列腺素（用于评估氧化应激）；（8）肝新生脂肪生成情况（DNL）；（9）胆固醇合成率；（10）腹部皮下脂肪组织甘油三酯合成率；（11） 腹部皮下脂肪组织和骨骼肌转录图谱；（12）骨骼肌二酰甘油（DAGs）和神经酰胺水平（它们可能是胰岛素抵抗的介质）。进一步地，该研究使用降维和分类算法，全面评估MHO和MUO的代谢特征。FINDINGS•✦研究发现✦•发现1患者差异数据表明，与MUO患者相比，MHO患者：（1）腹部脂肪组织减少了40%，大腿脂肪组织增加了25%;（2）24小时血浆代谢物浓度降低（葡萄糖[RST 15%]、NEFA [RST 20%]、甘油三酯[RST 50%]）;（3）由于胰岛素分泌降低和胰岛素清除率增加，MHO患者24小时血浆胰岛素浓度降低50%;（4）致动脉粥样硬化性血脂异常的血浆标志物较低（包括较低的VLDL-胆固醇、小致密的LDL颗粒和载脂蛋白B浓度以及较高的血浆HDL-胆固醇浓度）;（5）肝脏从头脂肪合成和胆固醇合成率降低50%;（6）胰岛素β细胞功能更强（葡萄糖刺激的胰岛素分泌敏感性更强）;（7）全身、肌肉和肝脏胰岛素敏感性提高2倍；（8）两组之间肾功能、24小时血浆胰高血糖素浓度、血压、动脉硬度、心脏结构/功能和心肺适应性没有差异。发现2机制探究进一步地，作者探索了调控MHO和MUO不同代谢状态的几种可能机制，可能与保护MHO患者免受MUO组观察到的胰岛素抵抗降低有关。研究发现与MUO组相比，MHO组有：（1）更高的血浆脂联素浓度；（2）更低的氧化应激水平（24小时尿8-异前列腺素）；（3）更低的骨骼肌神经酰胺含量（尤其是线粒体神经酰胺）；（4）降低的血浆PAI-1浓度；（5）与细胞外基质（ECM）重塑和炎症有关的脂肪组织基因的表达减少，而参与脂肪生成和脂肪细胞褐变的基因的表达增加；（6）参与支链氨基酸分解（BCCA）代谢、线粒体结构和氧化功能的骨骼肌基因的表达增加。DISCUSSION•✦研究讨论✦•MHO患者的改变1骨骼肌生物学发生了改变（神经胺含量降低，参与支链氨基酸（BCAA）分解和线粒体结构/功能的基因表达增加）；2脂肪组织生物学改变（参与炎症和细胞外矩阵重塑的基因表达减少，参与脂肪生成的基因表达增加）;3有着更低的24小时血糖、胰岛素、非酯脂肪酸和三酸酯;4有着升高的血浆脂联素和降低的血浆PAI-1浓度;5氧化应激水平较低。这篇研究提供了MHO和MUO患者之间心脏代谢结果差异的综合生理图谱，并确定了脂肪组织和骨骼肌生物学上的差异，这些差异可能参与肥胖相关代谢异常的发病机制。总之，身体脂肪分布的差异（腹部内脂肪组织减少，下半身脂肪组织增加），血浆脂联素和PAI-1浓度，氧化应激，胰岛β细胞功能，骨骼肌生物学（神经酰胺含量降低，参与线粒体结构和功能的基因表达增加），24小时血浆底物（葡萄糖，NEFA和甘油三酯）和胰岛素浓度，以及脂肪组织生物学（参与炎症和ECM重塑的基因表达减少，脂肪形成相关基因的表达增加）都是鉴别MHO和MUO的关键因素，这些因素有助于维持肥胖患者的代谢健康状态。这篇研究为肥胖相关代谢紊乱提供了丰富的治疗靶点选项，可以帮助MUO患者呈现出代谢健康的特征。参考文献[1] Petersen MC, Smith GI, Palacios HH, et al. Cardiometabolic characteristics of people with metabolically healthy and unhealthy obesity. Cell Metab. 2024;36（4）:745-761.e5. doi:10.1016/j.cmet.2024.03.002PROFILESamuel Klein华盛顿大学医学院医学和营养科学教授sklein@wustl.eduKlein教授主要研究是关于使用基础和临床研究工具来评估细胞、组织和全身系统性代谢情况，以在人体受试者体内，验证基础生理和临床相关假设。他的实验室专门致力于了解与人类肥胖相关的代谢功能的病理生理变化，以及减肥在改善肥胖相关代谢异常方面的益处的机制。END文案 | 李颖排版 | 夏诞审核 | 夏诞发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background苔藓虫的次生代谢产物Securines和Securamines是一类具有细胞毒性的生物碱，它们复杂的化学结构中包含多个氧化环和活性官能团。自1996年首次从苔藓虫Securiflustra securifrons中分离出Securamines A和B以来（如图1A所示）[1]，这些化合物的结构复杂性一直是化学合成的重大挑战。尽管其结构相对小巧，但它们包含不稳定的顺酰亚胺、新戊基次级烷基氯、碱性卤代咪唑和不稳定的卤代吲哚残基，这些特性使得合成工作异常艰难。研究意义SignificanceSecurines、Securamines的合成不仅对合成化学具有重要意义，而且对于理解这些生物碱的生物合成途径、生物活性和潜在的药物应用同样重要。这些生物碱的合成研究有助于开发新的抗癌药物，因为它们显示出显著的细胞毒性[2]METHODS•✦研究方法✦•研究亮点美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组提出了一个灵活的反应途径，通过模块化组装、连续氧化光环化和后期官能团修饰，成功合成了八种Securines、Securamines的代表性天然产物。1模块化组装：通过模块化组装，可以根据不同的目标分子调整合成策略。2连续氧化光环化：利用光化学和氧化反应的结合，实现了关键的环化反应。（见图1C-1E）34后期官能团修饰：在合成路线的后期对官能团进行精确调控，巧妙地规避了早期引入反应性官能团所带来的问题，提高了合成效率。MicroED分析：使用微晶电子衍射（MicroED）技术对中间体的结构进行了确证，这是一种新兴的结构鉴定工具。合成路线展开逆合成分析：小组设想N5-苄氧甲基（BOM）Securamine A（14）可能作为图1A中所示三种不同分离产物的共同前体，并且14可以通过环化异构化反应从异构的α,β-不饱和γ-内酰胺15衍生而来[3,4]。α,β-不饱和γ-内酰胺15是通过酸介导的氯化和12元大环内酯16的骨架重构，随后还原硝基化合物来制备的。大环内酯可以由β-酮膦酸酯17、醛18和碘乙酰胺（19）三个模块组装。这一策略避免了在序列的早期引入反应性的吡咯吲哚残基，并通过一种反转位移引入氯官能团，这在之前的研究中曾遇到阻碍[5,6]。此外，大环16可能在控制烯酰胺几何构型方面起到战略性作用，通过改变酮膦酸酯17并进行后期的外围修饰，这条路线可以适应于Securamines C（4）、G（5）或I（6）的合成。FINDINGS•✦研究发现✦•合成合成路线的关键步骤1模块组装1.BOM保护：商业可得的4-乙腈基咪唑20，与钠氢化物(NaH)和苄基氯甲基醚(BOMCl)反应，以80%的产率得到N1-BOM异构体21。 2. 甲基化：将21在叔丁醇钾(KOtBu)和碘甲烷(CH3I)的作用下进行甲基化，以94%的产率得到α-季碳腈22。3. 选择性溴化：22与苄基三甲基溴化铵(BnN(CH3)3Br3)反应，以69%的产率得到C5-溴咪唑23。4. Stille偶联：C5-溴咪唑23与烯基锡试剂24通过钯催化的Stille偶联反应，以92%的产率得到烯醇醚25。5. 溴化和还原：烯醇醚25经过去质子化和四溴化碳(CBr4)溴化，得到C2-溴咪唑，再通过Schwartz’s试剂还原得到醛18。6. 烯基化偶联：β-酮磷酸酯17与醛18通过Masamune-Roush烯基化反应偶联，以91%的产率得到α,β-不饱和酮26。7. 大环前体合成：α,β-不饱和酮26经过烯醇醚的水解和碘乙酰胺19的加成，得到消旋的大环前体27。8.大环内酰胺合成：大环前体27通过碱介导的环化反应得到大环内酰胺28。通过NOE效应分析和分子动力学模拟确定了大环内酰胺中C2和C20的相对构型。9. 关键氯化反应：28在23 oC无水盐酸-二氧六环溶液(4.0 M)中溶解，以单一的非对映体得到氯化的1-氮杂双环[7.3.0]十二-2,10-二烯29。10. 选择性还原：硝基芳烃29通过四羟基二硼和4,4'-联吡啶的选择性还原，得到复杂的内酰胺15。2氧化光环化&后期官能团修饰不饱和γ-内酰胺15在Crabtree催化剂下进行立体选择性氢化，得到单一非对映异构体，然后通过酰化反应得到乙酰胺39。使用微晶电子衍射（MicroED）技术，证实了乙酰胺39具有所需的相对构型。 接着化合物15通过氢化、亚硝酸酯和叠氮化反应制备了叠氮化合物38。在二氯甲烷溶液中用紫外线照射38，得到了N5-BOM Securamine A (14)。去除BOM保护基团后，我们得到了Securine A (7)，调整去保护和光照顺序拿到了Securamine A (1)。（见图3A）3衍生物合成探索N5-BOM Securamine A (14)，然后通过光氧化反应、还原、脱保护拿到Securamine D (3)（见图3B）直接光氧化Securamine B (2)合成了Securamine C (4)，并进一步通过还原和溴化反应合成了Securamine G (5)和Securamine I (6)。（见图3C）DISCUSSION•✦研究讨论✦•本研究不仅成功合成了一系列结构复杂的Securines、Securamines，而且开发的合成策略和方法将对其他复杂海洋天然产物的合成具有重要的参考价值。此外，本研究还强调了MicroED技术在复杂分子结构确定中的重要性。参考文献1. L. Rahbaek, U. Anthoni, C. Christophersen, P. H. Nielsen, B. O. Petersen, J. Org. Chem. 61, 887–889 (1996).2. E. M. Larin, J. Masson-Makdissi, Y. J. Jang. J. Nat. Prod. , 80, 12, 3276–3283 (2017).3. F. Souquet et al., Synthesis 52, 2970 (2020).4. A. Umehara, H. Ueda, H. Tokuyama, Tetrahedron 79, 131809 (2021)5. P. Korakas, S. Chaffee, J. B. Shotwell, P. Duque, J. L. Wood, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 12054–12057 (2004).6. S. Kikuchi, “Studies toward the biomimetic synthesis of marine alkaloids,” thesis, Harvard University (2011).PROFILESeth B. Herzon美国有机合成化学家，师承哈佛大学合成大师Andrew G. Myers，现为美国耶鲁大学教授Herzon教授的实验室主要专注在以下两个方面：天然产物全合成研究：自Herzon教授独立以来，其全合成研究主要是以下3类：遗传毒性天然产物(Genotoxic natural products)；人类微生物群代谢物(human microbiota metabolites)和抗生素类。此外，他们还着重研究了遗传毒性天然产物的体内作用机制。不饱和碳-碳键的氢功能化：Herzon教授开发了两种Ru催化剂(3和4)实现了室温下炔烃反马式的氢酰化反应和还原氢羟化反应得到烷基醛和伯醇产物。在催化剂4和甲酸的条件下，Herzon教授还实现了炔烃的反马氏还原氢羟化反应，该反应还在有抗病毒活性的Guanidine生物碱Batzelladine B的全合成得到有效应用。其中催化剂已由Sigama-Aldrich成功商业化。END文案 | 蒋福音排版 | 石利欣、夏小倩审核 | 石利欣发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background    双相障碍期间的抑郁发作会大大增加患者发病率及死亡率。然而，精神类疾病具有的复杂性病理因素导致其临床治疗方案一直存在高度异质性，这使得根据患者的既往病史、诊疗史及个人特质进行个性化治疗变得异常困难。大语言模型在识别罕见或难以解决的临床场景上显示出巨大潜力，可用于精准医疗的临床探索。    2024年3月13日，美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）哈佛医学院精神病学教授、美国麻省总医院量化健康中心创始人兼主任、美国麻省总医院实验药物与诊断中心主任Roy H. Perlis及其研究团队在 Neuropsychopharmacology期刊发表了题为：Clinical decision support for bipolar depression using large language models的研究论文。研究意义Significance    该研究发现，以专科循证指南为提示的大语言增强模型显著地提高了模型在选择双相障碍抑郁发作的最佳药物治疗方案的准确性，表现优于非增强模型和社区医生，并在性别和种族偏见的检验中显示出较小的差异，可以作为临床决策支持    工具，帮助临床医生选择最佳的药物治疗方案。    研究创新性地将治疗指南整合到模型的提示中，发现增强模型在药物治疗方案的选择上表现优于非增强模型和社区医生。    总之，本研究强调了使用大语言模型作为临床决策支持工具的潜在优势，建议进行前瞻性研究和随机对照试验以验证其有效性和安全性，并建议进一步完善相关措施，避免医生产生对这类模型的过度依赖。METHODS•✦研究方法✦•临床情景生成Vignette generation    基于两个学术医疗中心和附属社区医院的电子健康记录数据，使用概率模型生成50个反映双相障碍抑郁发作的临床情景文本。每个情景文本首先包括了基本的社会人口学信息，旨在使情景更加逼真，同时保持足够大的亚组，以便进行二次分析以检查偏见。社会人口学信息包括：年龄和性别（以 50% 的概率随机分配性别），种族（以 50% 的概率随机分配种族）。其次，每个文本还包括了其他精神或疾病合并症、当前及既往药物特征、和既往病程特征等临床信息。临床情景评估Vignette evaluation    由三位有超过20年情绪障碍诊疗经验的专家对每个情景进行评估，确定最佳和最差的药物治疗方案。同时，邀请社区临床医生通过在线调查对部分情景进行评估。模型设计Model design    增强模型通过使用在GPT-4模型指令中通过引入美国退伍军人管理局发布的《2023 年双相情感障碍指南》提示，生成治疗建议。基础模型的指令则未引入专科指南。性能评估Model evaluation    采用Cohen’s kappa等统计方法，评估模型和专家意见的一致性，检验模型是否存在性别和种族偏见，并进行后续敏感性分析。FINDINGS•✦研究发现✦•发现1增强型大语言模型与临床专家的结果比较这项研究首先对比了增强型GPT-4语言模型与专家意见和社区临床医生在双相抑郁症治疗决策中的一致性：（1）专家一致性：三位专家间的Cohen’s kappa值在0.10到0.22之间。（2）增强模型：增强模型与专家一致的Cohen’s kappa值为0.31。增强模型在50.8%的情景中选择了最佳治疗方案，84.4%的情景中最佳治疗方案在前三名内，94.9%的情境中最佳治疗方案在前五名内。模型选择与专家选择的平均重合数为3.7。（3）潜在问题：在12.0%的情景中，增强模型选择了专家认为不合适或禁忌的治疗方案。发现2增强型大语言模型可能存在的偏见亚组分析    在对四个性别-种族组的亚组分析中，模型性能表现出显著差异（p = 0.02）。在使用McNemar检验进行的事后成对对比中，发现模型在黑人女性中的表现显著差于白人男性（Bonferroni校正后的p = 0.03）。发现3增强型大语言模型与基础模型的结果比较研究对基础模型进行了相同的分析，使用了不包含任何特定指南知识的提示。基础模型与专家共识的Cohen's kappa值为0.09。在23.4%的情景中，基础模型识别出了最佳治疗方案，但显著低于增强模型（McNemar’s p < 0.001）；在72.4%的情景中，最佳治疗方案在基础模型推荐的前三名内；在90.6%的情景中，最佳治疗方案在前五名内。基础模型选择与专家选择的平均重合数为2.8。在10.8%的情景中，模型选择了被专家认为是不合适或禁忌的治疗方案；这一结果与增强模型无显著差异（McNemar’s p = 0.4）。在排除其中一位参与过专科指南编辑的专家后，基础模型结果与增强模型相似。在限制单一性别或种族的亚组分析中，两种模型性能无显著差异（p = 0.17）。发现4增强型大语言模型与社区医生的结果比较    研究对社区医生进行了相同的分析。社区医生的平均kappa值为0.07；在平均23.0%的情境中，识别出了最佳治疗方案；在平均49.0%的情景中，最佳治疗方案在在社区医生推荐的前三名内；在平均58.4%的情景中，最佳治疗方案在前五名内。社区医生选择与专家选择的平均重合数为2.2。平均22.0%的情景中，社区医生选择了被专家认为是不合适或禁忌的治疗方案。参考文献[1] Perlis, R. H., Goldberg, J. F., Ostacher, M. J., & Schneck, C. D. (2024). Clinical decision support for bipolar depression using large language models. Neuropsychopharmacology, 1-5. https://doi.org/10.1038/s41386-024-01841-2 [2] Lu, T., Liu, X., Sun, J., Bao, Y., Schuller, B. W., Han, Y., & Lu, L. (2023). Bridging the gap between artificial intelligence and mental health. Science Bulletin, S2095-9273. https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.07.015PROFILERoy H. Perlis哈佛医学院精神病学教授，美国麻省总医院量化健康中心创始人兼主任。美国麻省总医院实验药物与诊断中心主任        Perlis教授的实验室专注于开发临床和基因组预测治疗反应的生物标志物，并利用这些生物标志物开发新型疗法；主要运用细胞建模、转录组学、临床表型分析和小分子筛选等方法研究包括精神分裂症、躁狂抑郁症和抑郁症在内的精神障碍；旨在为神经生物学领域提供关键资源，通过高维数据扩展患者和健康对照细胞的完全注释并可共享的生物样本库。        Perlis教授团队为理解精神疾病的生物学基础做出了许多重要贡献。在发表于《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上的研究中，他的团队利用精神分裂症患者的神经元和小胶质细胞描述了突触修剪的异常，为高通量筛选识别出有可能治疗和预防精神分裂症及相关疾病的干预方案奠定了基础。2016年，他参与领导的团队首次发现了与重度抑郁障碍相关的基因变异，该研究发表于《自然-遗传学》（Nature Genetics）上。Perlis教授团队是第一个应用机器学习预测抗抑郁药反应的团队，也是第一个完成自杀和锂反应全基因组关联研究的团队。Perlis教授已在Nature Genetics、Nature Neuroscience、JAMA、NEJM、British Medical Journal和American Journal of Psychiatry等期刊上发表超过350篇以上的原创研究论文。他的研究得到了来自美国国立卫生研究院（NIMH）、美国国立卫生研究院研究所（NHGRI）、美国国立卫生研究院生物研究所（NHLBI）、美国国立儿童疾病防治中心（NICHD）、美国国立卫生研究院（NCCIH）和美国国家科学基金会（NSF）等机构的支持。他本人也于2010年荣获抑郁症和双相情感障碍支持联盟（Depression and Bipolar Support Alliance）颁发的克勒曼奖（Klerman Award）。END文案 | 金    衍排版 | 金    衍审核 | 夏小倩发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展

在COVID-19大流行期间，对远程医疗的需求急剧增加。虽然门诊就诊仍将是医疗服务的重要组成部分，但预计将来远程医疗在医疗中的参与度将逐渐提高。2019年，世界卫生组织（WHO）发布了“数字健康全球战略报告（2020-2025年）”，旨在推动全球数字健康的发展。之后我国也发布了《健康中国行动（2019-2030年）》，将数字健康新业态提升到国家战略层面。据方信医疗统计，2023年国家层面推出的医疗数据化智慧化相关政策多达12条。随着全球卫生负担的加重，数字健康逐渐走进人们的视野。INTRODUCTION•✦研究介绍✦•研究背景Background世界老年人口以惊人的速度增长，预计65岁及以上人口将从2022年的10%上升到2050年的16%。人类平均寿命的增长一定程度上给日益紧张的卫生系统增加了负担，管理老年人口健康是一个较大的挑战。利用数字化技术促使常规的传统医疗向远程医疗转变，对于解决老年健康照护难题有巨大的应用潜力。将远程医疗应用于老年人口健康管理的主要社会目标是支持健康老龄化，同时保持老年人在家中的自主性和安全性。研究目的Objectives本文就数字化技术在老年健康照护中的应用现状、挑战和未来机遇作一综述，重点研究可穿戴设备在协助老年人监测其健康和在家中保持独立性方面的作用。FINDINGS•✦研究发现✦•1传统医疗vs数字化远程医疗 传统医疗依赖于医院里面对面门诊和访视以及每年的实验室监测，存在不方便且昂贵、分析结果延迟和诊断滞后的问题。其不能对患者进行连续和纵向的评估，缺乏足够的检测样本，无法满足快速增长的老龄化人口的快速增长的健康需求。 数字化远程医疗运用数字技术协助临床实践，可为老年患者提供便捷、持续的远程医疗照护。（1）可穿戴平台可以连续、无创地采集生物特征和生物分子数据，这是传统健康评估所无法实现的。（2）在不干扰日常活动的情况下远程跟踪慢性健康问题或正在进行的治疗，它们可以在中风、癫痫发作或跌倒等紧急情况下产生即时警报，以便及时进行医疗干预。（3）将为生活在农村地区的老年人提供更好的获得保健服务的机会，从而减少因地理差异造成的不平等。2老年健康照护技术 可穿戴式物理传感器多数商用可穿戴设备依赖于物理传感器，这些传感器在长时间内连续、纵向地测量人体的物理信号，包括对基本生命体征、心率、心电图、呼吸频率、体温、血氧饱和度或血压的连续测量。 可穿戴式化学传感器可穿戴化学传感器的使用可以连续无创地跟踪各种生物体液（如汗液、眼泪、唾液和组织间液）的化学成分动态变化，从而从分子水平对穿戴者的健康状况提供有用的见解，包括对糖尿病患者的血糖水平、心脏病患者的钾离子和应激激素皮质醇或帕金森病药物L-DOPA的连续监测。然而，可穿戴物理传感器无法提供丰富的分子信息。因此，虽然目前的可穿戴设备可追踪移动性和生命体征，如智能手表，但科学家们正在努力开发用于分子水平监测健康参数的可穿戴平台。另外，多模态可穿戴传感器阵列能够同时监测大量分子标志物，因此可以更好地诊断穿戴者的健康状况。 混合的多参数可穿戴传感平台可穿戴物理传感器通过直接接触皮肤收集信息，而可穿戴化学传感器通过接触不同的生物体液获取生物标志物数据，将两者混合使用开发为一体式设备后，单一可穿戴设备同时跟踪生命体征和化学生物标志物大大简化了对用户的监测，从而提高了依从性。微型化和制造技术的进步使得多种传感模式和众多传感元件可集成为一个非常小的尺寸（约0.5英寸直径）的单个可穿戴平台。此类智能可穿戴系统通常具有较高的处理能力，并与其他设备（特别是智能手机和平板电脑）配对，以收集和传输其数据，从而远程向云端（存储和处理系统数据的地方）和医疗保健提供商提供丰富的医疗数据流。 非穿戴式传感器一项正在进行的临床试验（NCTO5211687）旨在使用Kinect摄像头（具有深度感知能力的设备）作为传感器，在帕金森病患者家中评估其移动能力和步态，从而更好地进行疾病管理。此外，非可穿戴的移动化学传感器，如左旋多巴仪和常见的糖尿病检测条，可以帮助老年人在家中管理相应的疾病和健康状态。然而，尽管这种一次性传感器通常依赖于重复的血液检测，但它们不能提供先进的可穿戴设备所常见的连续读数和丰富的分子数据。图 1. 目前用于老年人健康监测的可穿戴设备概况a、老年人常见的与年龄相关的疾病。b、反映老年人健康状况的关键物理和化学信号，目前可通过可穿戴设备进行测量。在未来，也许可以测量其他物质（如淀粉样蛋白和tau蛋白）。c、安装在不同配件、衣服或皮肤上的常见人体传感设备。GPS，全球定位系统。（i）苹果手表；（ii）Oura ring（智能戒指）；（iii）飞利浦VitalPatch（检测心律失常的可穿戴生物传感器）；（iv）可穿戴超声贴片；（v）移动式心脏门诊遥测心电传感器；（vi）Sensoria（健身智能袜子）；（vii）Dexcom CGM（连续血糖监测仪）；（viii）集成可穿戴传感器阵列；（ix）可穿戴微针阵列；（x）Orpyx Insoles（足底压力传感器）。3临床转化应用的挑战（1）需根据老年人的使用习惯和使用障碍设计适合老年人的设备；（2）如何处理海量数据并将其转化为医疗决策是一个巨大的挑战，另外需注意保护数据隐私与安全；（3）可穿戴化学传感平台比物理生命体征传感平台面临更大的商业化挑战，其面临稳定性、准确性及设备范围有限的重大挑战。能够提供连续分子水平信息的可穿戴化学传感器仍处于开发的早期阶段。目前的设备范围很窄，因为它们主要依赖于酶和离子识别过程。虽然早期的工作重点是评估性能的生物标志物，但最近的工作已转向监测与老年健康相关的药物或疾病生物标志物；（4）与数字医疗相关的设备和服务的可及性和成本需要进一步改善。DISCUSSION•✦研究讨论✦•未来展望老年智能家庭科学家们设想未来老年智能家庭将依赖于一个完全集成的家庭监测系统网络，在无线通信网络和云分析平台中结合了各种穿戴式传感设备和电子监控设备（图2）。由此产生的系统将持续监测居民的健康和活动，并与大数据处理和警报系统相连接，以远程通知照顾者异常变化。这种远程监测将根据居民的具体健康需求进行调整，例如根据其虚弱程度和是否患有糖尿病、心脏病或肾病等慢性疾病。除了他们自己的家之外，老年人的其他生活场景（如辅助生活设施）也应以类似方式受益于数字卫生的发展。图2 居家老年医疗保健的未来未来以家庭为中心的老年护理的愿景，由数字技术和设备驱动。一个分布于身体和家中的与互联网连接的传感器网络，可以监测老年人的健康状况，并将丰富的动态数据传输到云服务器。然后，通过机器学习算法分析数据，与远程照护者和自主可穿戴治疗设备进行协调，以实现最佳医疗照护效果。这种治疗由与医生的虚拟访视、语音控制的个人助理以及社交和辅助机器人提供支持。Al，人工智能；DIA，舒张压；SpO2，血氧饱和度；SYS，收缩压。措施建议促进推广和应用数字技术在满足老年保健的需求和改变老年医疗的许多方面具有巨大的潜力。为了更广泛和完善地推广和应用老年人数字化医疗，我们需要与医疗保健一线人员合作，为老年人提供更多的教育援助，并持续与决策者沟通。未来（1）需合理培训：要是不当使用可能会对老年人身心造成负面影响，因此需要培训护理者和使用人员。（2）需成本控制以确保其可及性和可负担性：a.需要考虑数字医疗的费用，特别是在中低收入国家；b.需要在政府和监管机构的帮助下，将数字设备纳入医疗保险系统，使其广泛提供给公众；c.提高设备的集成性和使用性能将需要降低研究和生产成本。可穿戴式化学传感器通过持续、无创地收集丰富的生理和活动相关的个人数据，为追踪和改善成年人在衰老不同阶段的健康状况提供了巨大的机会。然而，其依然面临稳定性和准确性有限的重大挑战，我们期待在不久的将来，数字技术的不断创新能够转化为及时有效的干预措施，以提高老年护理的质量，促进健康的老龄化。参考文献[1] Chen, C., Ding, S. & Wang, J. Digital health for aging populations. Nat Med 29, 1623–1630 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02391-8[2] 方信医疗. 2023国家医疗数据化智慧化相关政策盘点. 2024. https://mp.weixin.qq.com/s/8iZFdUZJTT3gfgsO6ay8YgPROFILEJoseph Wang加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）纳米工程系的杰出教授和SAIC讲座教授，2014-2019年期间担任该系系主任。他同时也是UCSD可穿戴传感器中心主任。Joseph教授的科研兴趣主要集中在生物电子学、可穿戴生物传感器和微型机器人和纳米机器、生物传感器、生物纳米技术和电分析话小学等领域。他是皇家化学学会（RSC）、美国电化学学会（ECS）和美国医学与生物工程学会（AIMBE）会士，也是美国发明家科学院（NAI）院士和汤森路透高被引研究者（2014-2022）。END文案 | 庄忆莲排版 | 夏小倩审核 | 夏小倩发布｜姜笑南世界生命科学大会RECRUIT关注我们，获取生命科学学界前沿｜促进更多的学术交流与合作业界前沿｜促进更快的产品创新与应用政策前沿｜促进更好的治理实践与发展